Interés clínico de las características morfológicas y biológicas del infiltrado de células inflamatorias asociado a los carcinomas mamarios

Abstract

El desarrollo e invasión del cáncer no se produce sólo por cambios genéticos intrínsecos en las células tumorales, si no que también resulta de la interacción entre el tumor y las células estromales (microambiente del tumor). Los carcinomas ductales infiltrantes de mama (CDI) se encuentran infiltrados por un gran número de células del sistema inmune que constituyen en ocasiones más del 50% de la masa total del tumor. Tradicionalmente el infiltrado tumoral de leucocitos venía siendo considerado como parte del mecanismo intrínseco de defensa contra el tumor. Sin embargo, su función puede ser la contraria favoreciendo el desarrollo del tumor a través de la secreción de citoquinas, factores de crecimiento, quimioquinas y proteasas que estimulan la proliferación e invasión de las células cancerosas. Estudios recientes parecen sugerir que los macrófagos poseen funciones pro-tumorales mientras que el papel de los linfocitos T y linfocitos B sería más bien el de impedir su desarrollo y progresión, por tanto parece importante investigar la presencia de los diferentes tipos de células mononucleares inflamatorias (CMIs) en el escenario tumoral. Según las características del infiltrado de CMIs que presente el tumor, el pronóstico del mismo podría ser diferente. En este sentido, las metaloproteasas de la matriz (MMPs) juegan un papel esencial en la invasión tumoral y el desarrollo de metástasis, degradando la matriz extracelular y la membrana basal, y estimulando el crecimiento tumoral, inhibiendo la apoptosis, favoreciendo la movilidad tumoral y la angiogénesis. Los receptores de estrógenos (RE) son necesarios para el crecimiento dependiente de estrógenos, son expresados por más del 60% de los cánceres de mama. La ausencia de RE se asociada a un peor pronóstico. Sin embargo, se sabe que los tumores RE negativos son tumores heterogéneos, por lo que serían necesarios nuevos factores pronósticos. En este trabajo, se prestó especial atención a la frontera tumoral, que es la zona donde se producen algunas de las interacciones más importantes entre las células tumorales y el estroma, analizando las características del infiltrado inflamatorio en base a tres poblaciones celulares (macrófagos, linfocitos T y linfocitos B) en la frontera tumoral y la expresión de MMPs y sus inhibidores (TIMPs) tanto en la frontera como en el centro de tumor, con el fin de determinar perfiles de infiltrado inflamatorio más agresivos. Además se puso especial interés en los tumores con receptores de estrógeno negativos ya que se trata de una subpoblación con especial mal pronóstico. Se hallaron varias asociaciones entre la presencia de las diferentes poblaciones de CMIs, la expresión de MMPs/TIMPs y algunas de las características clínico-patológicas. Se ha evidenciado que un ratio CD68/(CD3+CD20) elevado en la frontera tumoral, está significativamente asociado con un tiempo de supervivencia libre de enfermedad más corto. Así mismo, la existencia de un ratio CD68/(CD3+CD20) elevado en la frontera tumoral en los tumores RE negativos, está significativamente asociado con un tiempo de supervivencia libre de enfermedad más corto, no encontrándose este hallazgo en los tumores RE positivos. Los resultados del presente estudio contribuyen a caracterizar el infiltrado de CMIs en el cáncer de mama y su relación con la expresión de factores claves en la progresión tumoral (MMPs/TIMPs) y el pronóstico de las pacientes. Así se describe que el recuento relativo de las distintas células inflamatorias presentes en la frontera tumoral en forma de ratio (CD68+(CD3+CD20), es un factor pronóstico independiente asociado con una mayor probabilidad de desarrollo de metástasis a distancia, resultado observado también en los tumores con receptores de estrógeno negativos y que por tanto, puede ser útil para determinar la supervivencia de las pacientes. Por tanto, los resultados muestran la importancia de las CMIs del microambiente inflamatorio del tumor en la aparición de metástasis y en el pronóstico de las pacientes. Además sugieren que este infiltrado podría ser una nueva terapéutica para el desarrollo de nuevos tratamientos