Identificación de factores biológicos asociados con la afectación del ganglio centinela y/o los ganglios no centinela en el cáncer de mama

Abstract

La técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela en el cáncer de mama no está exenta de falsos negativos, con un efecto adverso sobre el tratamiento óptimo de las pacientes. Además, su desarrollo nos plantea nuevos interrogantes, tales como la posibilidad de obviar la práctica de la técnica en aquellos casos de carcinomas de mama en estadio muy precoz o muy baja probabilidad de afectación ganglionar; o como identificar a ese importante porcentaje de mujeres (32-68 %) que presentan afectación de solo el ganglio centinela, en las que podría evitarse también la linfadenectomía axilar y sus efectos adversos. La invasión de los vasos linfáticos peritumorales por las células cancerosas, así como el fenotipo, tanto de las células cancerosas como de las células inflamarorias de los ganglios linfáticos, en cuanto a la expresión de proteínas relacionadas con la invasión y las metástasis, tales como son las MMPs y TIMPs, son factores que pueden contribuir a lograr una óptima precisión de la afectación tumoral ganglionar. Por otra parte, se ha descrito una gran heterogeneidad en las poblaciones de células inflamatorias que ocupan los ganglios linfáticos axilares en el cáncer de mama. Esas células pueden diferir no solo en el tipo sinó también en su fenotipo en cuanto a su capacidad defensiva o pro-metastásica. Los objetivos de este proyecto fueron identificar los factores biológicos asociados con la afectación tumoral del ganglio centinela y/o los ganglios no centinela en el cáncer de mama, mediante la integración de los aspectos morfológicos del sistema linfático regional con aspectos funcionales de las células que pueblan los ganglios linfáticos axilares, y de la agresividad biológica de las células cancerosas. Para el estudio hemos seleccionado 59 casos de pacientes con carcinoma mamario que se han sometido a la fase de validación de la técnica de la BSGC (biopsia selectiva del ganglio centinela) por cáncer de mama, entre 1992 y 2009, en la Fundación Hospital de Jove de Gijón. Se han estudiado el tipo celular (célula inflamatoria/célula tumoral/fibroblasto) responsable de las distintas expresiones proteicas en los tumores, tratando de definir los diferentes fenotipos del estroma tumoral. En total realizamos 590 determinaciones, lo que nos permitió encontrar algunos hallazgos nuevos de interés clínico sobre la metastatización axilar en el cáncer de mama. Nuestros resultados mostraron una relación significativa de la invasión tumoral linfática en la frontera tumoral con una mayor probabilidad de afectación del GC, eso indica que es más importante la capacidad invasiva de las células cancerosas que el número de vasos linfáticos de cara a conseguir el avance tumoral hacia los ganglios centinela en el cáncer de mama. Además, se ha mostrado que la expresión del TIMP1, tanto en las células cancerosas, como por los fibroblastos o las CIMs de la periferia tumoral, se asocia negativamente y de forma significativa con la afectación tumoral del ganglio centinela, lo que sugiere que los TIMPs pueden contribuir en algún modo a proteger de la metastatización ganglionar mediante algún bloqueo enzimático de las MMPs. Por otra parte, nuestros resultados mostraron que la presencia elevada de células de CD68 positivas y CD138 positivas (macrófagos y células dendríticas, respectivamente), se relaciona con una mayor probabilidad de afectación tumoral del ganglio centinela. Asimismo la expresión de MMP1 por las CMIs peritumorales del ganglio centinela se asocia significativamente con la afectación tumoral de los ganglios no centinela. Los hallazgos más importantes encontrados en este estudio, fueron las relaciones entre la combinación de diferentes factores en la frontera tumoral y la afectación del ganglio centinela y de los ganglios no centinela. Así, como las combinaciones CD68 +/TIMP1-(CT) y CD138+/TIMP1-(CT), analizadas en la frontera tumoral, mostraron ambas una especificidad y valor predictivo negativo del 100% para predecir la afectación del ganglio centinela. Por otra parte, para predecir la afectación de los ganglios no centinela, las combinaciones CD138-/TIMP1- (CT) y CD68-/TIMP1-(CT), analizadas en la frontera tumoral, mostraron ambas una especificidad y un valor predictivo negativo del 100%. En definitiva, nuestros resultados contribuyen a conocer mejor algunos factores relacionados con la metastatización ganglionar en el cáncer de mama. Consideramos que en base a nuestros datos pueden plantearse futuros estudios de cara a mejorar la predicción de la afectación del ganglio centinela y no centinela en el cáncer de mama.