Perfiles de expresión de microRNAs y de alteraciones genéticas en tumores de origen glial

Abstract

Los gliomas son un grupo heterogéneo de tumores del sistema nervioso central que constituyen las neoplasias intracraneales más frecuentes; suponen alrededor del 3% de todos los tumores y un 30% de los tumores cerebrales. A pesar de los avances en el conocimiento básico de la biología tumoral y en el desarrollo de terapias en otras neoplasias, el mal pronóstico que caracteriza este tipo tumoral, especialmente en gliomas de alto grado, no ha mejorado en los últimos 40 años, situándose su tasa de supervivencia acumulada a los 5 años por debajo del 5 % (Dolecek et al, 2012). Actualmente, la caracterización diagnóstica y la clasificación de los tumores cerebrales se basa en la determinación anatomo-patológica del linaje celular y del grado de diferenciación tumoral, valorando parámetros de proliferación celular, neo-angiogénesis y producción de necrosis (Louis et al, 2007). Sin embargo, la gradación de la malignidad derivada de la combinación de estos parámetros no coincide en muchos casos con el comportamiento biológico del tumor y su respuesta a la terapia. Basándonos en los trabajos de Lu y col., que analizaron los perfiles de expresión de microRNAs de 334 muestras de varios tipos de cáncer humano y encontraron sus perfiles de expresión sorprendentemente informativos en relación con la línea de desarrollo y el estado de diferenciación de los tumores (Lu et al, 2005), hemos analizado la correlación de los perfiles de expresión de microRNAs con determinadas características clínicas y moleculares relevantes de 152 gliomas de diferentes grados y tipos histológicos, con el objetivo de hacer una caracterización más exhaustiva de cada tipo tumoral que pueda ayudar a entender mejor los mecanismos de desarrollo y mantenimiento tumoral y a definir mejor el pronóstico y el subgrupo de pacientes que puedan beneficiarse de una terapia determinada. Las alteraciones moleculares analizadas fueron: amplificación de EGFR, presencia de EGFRvIII, mutaciones en IDH1 estado de metilación del promotor de MGMT y número de copias de CDKN2A, TP53, PTEN, 1p /19q y NF1. En glioblastomas resultaron factores pronósticos de forma independiente la cirugía, el tratamiento postquirúrgico, la amplificación de EGFR y la pérdida conjunta de CDKN2A y PTEN. En cuanto a la metilación del promotor de MGMT, su presencia resulta favorable sólo en el grupo de pacientes que no recibieron quimioterapia; asimismo, no se encontraron diferencias en la supervivencia de pacientes con metilación del promotor de este gen en pacientes tratados con quimioterapia o sin ella, lo que sugiere que, en pacientes con glioblastoma, esta alteración tiene un papel pronóstico, más que predictivo de respuesta a tratamiento. En tumores de grado III mostraron influencia sobre la supervivencia la presencia de mutaciones en IDH1, la pérdida de CDKN2A y de PTEN y la metilación del promotor de MGMT; sin embargo, la única variable con efecto en la supervivencia de forma independiente en un análisis multivariante fue la edad. Por otra parte, hemos evaluado la expresión de 364 microRNAs en una serie de gliomas y tejidos cerebrales normales mediante el uso de arrays de baja densidad de PCR cuantitativa a tiempo real. El análisis no supervisado de estos datos de forma independiente nos ha permitido definir tres grupos de tumores con un perfil biológico diferente al de las etiquetas histopatológicas que los definen actualmente, que se correlaciona además con determinadas características clínicas y moleculares estudiadas. Para la clasificación de muestras tumorales de forma sencilla, hemos desarrollado un algoritmo de decisión basado principalmente en los datos de expresión de los microRNAs con la expresión más característica de cada grupo, que además han resultado tener sentido biológico y demostrada implicación en procesos tumorales. En conjunto, nuestros datos sugieren que algunos de los marcadores moleculares analizados podrían ser pronósticos o predictivos de respuesta a tratamiento, especialmente dentro de grupos establecidos en función de determinadas variables clínicas y que la expresión de microRNAs permite una nueva clasificación de los gliomas que muestra correlación con las variables moleculares analizadas y con la supervivencia de los pacientes; además, esta clasificación es posible mediante la utilización de un algoritmo sencillo, basado en la expresión diferencial de unos pocos microRNAs característicos de cada grupo. Así, la integración de los datos de los perfiles de expresión de microRNAs con el resto de las variables clínicas y moleculares analizadas nos ha llevado a una mejor comprensión clínica y biológica de los tumores de origen glial.