Mecanismos de señalización de la pleiotrofina

Abstract

La pleiotrofina (PTN) es una citoquina que se expresa en diversos tejidos durante el desarrollo embrionario, pero con expresión restringida durante la vida adulta excepto durante procesos de reparación tisular. La pleiotrofina es también un proto-oncogén como demuestran los hechos de tiene capacidad para transformar células normales, aumentar la malignidad de células en estadio premaligno e interferencia con la señalización de PTN revierte el fenotipo maligno de esos tumores. PTN señaliza por medio de la inhibición de la actividad fosfatasa de su receptor Receptor Protein Tyrosine Phosphatase (RPTP) beta/zeta incrementando los niveles de fosforilación en tirosina del substrato de RPTP beta/zeta, beta-catenina. Hemos diseñado los experimentos aquí descritos para analizar en profundidad la vía de señalización PTN/RPTP beta/zeta/beta-catenina, así como identificar nuevos substratos de RPTP beta/zeta que son por lo tanto dianas de señalización de PTN. Hemos demostrado que tras estimulo con PTN, beta-catenina se discia de N-cadherina y N-cadherina es degradada iniciando una serie de cambios compatibles con una transformación epiteli-mesenqumal. Hemos descubierto que las proteínas beta-adducida y Fyn son sustratos de RPTP beta/zeta y que los niveles de fosforilación en tirosina de beta-adducina y Fyn aumentan en respuesta a PTN. PTN simultáneamente activa proteína quinasa C la cual incrementa los niveles de fosforilación en serina de beta-adducina determinada el destino subcelular de beta-adducina. Los resultados de estos experimentos por lo tanto identifican varias proteínas que son dianas de la vía de señalización de PTN/RPTP beta/zeta y potenciales candidatos para el diseño de inhibidores que de forma especifíca interfieran con PTN y puedan ser utilizados para el tratamiento de tumores con expresión constitutiva de Ptn.