Patrón de alteraciones genético-moleculares en los carcinomas epidermoides de laringe y faringe y en sus correspondientes metástasis linfáticas

Abstract

Introducción: Se han realizado importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de los carcinomas faringolaríngeos (CFL), aunque la supervivencia casi no se ha modificado en los últimos años, debido a que muchos se diagnostican en estadios avanzados. El consumo habitual de tabaco y alcohol es un factor de riesgo muy importante para este tipo de cáncer. La principal causa de mortalidad en estos tumores son las recidivas locorregionales, la mayoría de ellas condicionadas por la presencia de metástasis ganglionares. Los CFL presentan cambios cromosómicos y genéticos muy complejos y abundantes. Se han diseñado modelos de progresión tumoral caracterizados por el acúmulo de alteraciones genético-moleculares, pero no se han descrito los cambios específicos que condicionan el desarrollo de las metástasis. Objetivos: Conocer los cambios cromosómicos y genéticos que conducen al CFL a desarrollar metástasis ganglionares, determinando su papel en la progresión tumoral y en el pronóstico de la enfermedad. Metodología: Se estudiaron muestras de tejido en fresco y parafina en 56 CFL primarios y en 26 de sus correspondientes metástasis ganglionares, por medio de CGH ("Comparative Genomic Hybridization") y MLPA ("Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification"). Con CGH se detectaron alteraciones cromosómicas en todo el genoma y con MLPA se valoraron las alteraciones de 42 genes con importancia en el desarrollo de CFL. Todas las alteraciones cromosómicas y genéticas detectadas se correlacionaron con los datos clínico-patológicos y citométricos de los pacientes. Resultados: Los tumores primarios presentaron un alto número de alteraciones cromosómicas, con más ganancias que pérdidas, independientemente de la ploidía de la muestra. La amplificación 11q13 fue la única asociada a estadios avanzados (III-IV) y presencia de metástasis ganglionares, pero no se correlacionó con la supervivencia. Las pérdidas de los genes CTNNB1, LMNA, MFHAS1, IGF1R, RECQL4 y RENT2 y las ganancias de CDKN2D, N33 y TP53 (exón 8) establecen un patrón específico en las metástasis ganglionares. Este patrón metastático también se determina en los tumores primarios metastáticos por las pérdidas genéticas en N33, TP53 (exón 8 y 9) y STK1. Todas estas alteraciones genéticas fueron estadísticamente significativas. Conclusiones: Demostramos la existencia de un patrón de cambios genéticos asociados en las metástasis ganglionares que las diferencia de los tumores primarios que las originan. También se detectan cambios específicos entre tumores primarios metastáticos y no metastáticos. Estos cambios pueden tener interés en el diagnóstico/pronóstico del CFL, además de ayudarnos a comprender el mecanismo molecular para el desarrollo de las metástasis.