Regulación génica de los antígenos HLA no clásicos (MICA y MICB. Análisis funcional de su expresión e implicaciones patogénicas de su actividad biológica

Abstract

Los genes MIC y MICB (HLA no clásicos) están localizados en la región MHC de clase I. Son ligandos del receptor activador NKG2D, que se expresa en linfocitos T y en células NK. La expresión de MICA y de MICB está restringida al epitelio gastrointéstinal en condiciones normales, pero esta se verá incrementada en la superficie de las células en condiciones de estrés celular (Tratamiento genotóxico, transformación tumoral, infección viral o bacterina (intracelulares)). En esta tesis hemos estudiado los mecanismos que regulan la expresión basal de MICA y de MICB. Hemos encontrado que las regiones promotoras de MICA y de MICB presentan una gran homología y que en su región promotora mínima se localizan dos secuencias claves para la expresión de ambos genes: una caja CCAAT, que será reconocida por el factor de transcripción NF-Y y una caja GC, que será reconocida por Sp1, Sp3 y Sp4. Además, hallamos que el promotor del gen MICB es polimórfico, con tres cambios puntuales (C mayor G en +16, -341, -408) y una delección de dos pares de bases en -66 (AG mayor --). Esta delección ejerce un papel clave en la menor actividad promotora del gen MIC asociada a las variantes de promotor que la portan . Estas diferencias en la actividad promotora del gen MICB entre individuos, podrían implicar una respuesta inmune mediada pro la interacción MIC-NKG2D frente a infecciones o transformación tumoral menos eficiente, o a un incremento de la respuesta inmune aberrante frente a antígenos propios, proporcionando las bases moleculares para la asociación de MICB a enfermedades autoinmunes.