Componentes moleculares de la regulación hormonal de los canales erg por TRH y arquitectura molecular de los dominios citoplásticos de h-erg

Abstract

Los canales de potasio erg se expresan en distintos tipos celulares, habiéndoselos relacionado con la secreción, el control del potencial de membrana basal y de la excitabilidad, asi como en la proliferación celular. El canal erg participa en las células cardícas en el control de la duración del potencial de acción cardíaco, y su incorrecto funcionamiento es la causa del síndrome QT-largo tipo II asociado a un alto riesgo de arritmias cardíacas que pueden desembocar en fibrilación ventricular y muerte súbita. Erg es regulado funcionalmente a través de receptores hormonales acoplados a proteínas G y esta regulación puede ser crucial dada la importancia fisiopatológia del canal erg. Este trabajo de Tesis ha abordardo dos facetas esenciales relacionadas con el canal erg: los mecanismos moleculares de su regulación hormonal y la arquitectura molecular del canal h- erg. La primera, referida al estudio de las vías de señalización que llevan a su regulación hormonal, ha permitido conocer los transductores (proteínas G) a los que se acopla el receptor de TRH para regular canales erg, tanto en células que expresan de forma nativa el receptor y el canal, como en células en las que ambas entidades se expresan de forma heteróloga. Por su parte en la segunda faceta, se ha analizado la arquitectura molecular de los dominios intracelulares de erg, un aspecto crucial para el entendimiento de las interacciones funcionales entre dichos dominios y el cuerpo central del canal, que son esenciales no sólo para la funcionalidad de erg sino también para su regulación hormonal. En esta faceta se ha utilizado una estrategia experimental muy novedosa para conocer determinados aspectos estructurales de erg que son inabordables mediante los estudios clásicos de las relaciones estructura-función. Así, se han analizado mediante FRET (Fluorescente resonante energy transfer), las distancias intermoleculares entre diferentes regions intracelulares de la proteína (...)