Síntesis diastereo y enantioselectiva de los cuatro diastereoisómeros del a-minoester n-terminal de las nikomicinas B y BX y sistemas relacionados

Abstract

En esta memoria se recoge la aplicación de la metodología desarrollada para obtener gamma-aminoalcoholes con tres estereocentros, a partir de 1-aza-1,3-butadienos y aldehídos quirales, en la síntesis diastereo- y enantioselectiva del alfa-amino-gamma-hidroxiester n-terminal de dos antibióticos naturales, las nikomicinas B y BX. Del mismo modo, se preparan también sus tres posibles diastereoisómeros. En el primer capítulo se aborda la preparación de las beta-aminocetonas syn y anti, precursoras de los productos finales, con dos centros quirales, a partir del 1-aza-1,3-butadieno adecuado, vía la correspondiente dihidropirimidina y tetrahidropirimidina. En primer lugar, se pone a punto un método para preparar, con buenos rendimientos, el azabutadieno idóneo para nuestros fines, el cual presenta un resto furilo como precursor de la función carboxílica. A continuación, se sintetiza la correspondiente dihidropirimidina quiral por reacción entre el azabutadieno y el aldehído (r)-(+)-o-bencil láctico. Posteriormente, la reducción de esta da lugar a la tetrahidropirimidina, (creándose así el primer estereocentro), que se hidroliza, obteniéndose las b-aminocetonas syn y anti, con la consiguiente generación del segundo centro asimétrico. En el segundo capítulo se aborda la creación del tercer centro quiral. Esto se lleva a cabo a través de la reducción diastereoselectiva de las dos b-aminocetonas anteriormente preparadas. Así, se obtienen cuatro gamma-aminoalcoholes, dos provenientes de la b-aminocetona syn y dos de la beta-aminocetona anti. A partir de estos se sintetizan las correspondientes aminolactonas por oxidación del resto furilo. Finalmente, se preparan los alfa-amino-gamma-hidroxiésteres metílicos cuando la oxidación del resto furilo se efectúa sobre los gamma-aminoalcoholes con el grupo hidroxilo protegido. Por último se anticipa la iniciación de un plan sintético paralelo, partiendo de un 4-amino-1-azabutadieno (…)