Miocardiopatía Hipertrófica: reclasificación de variantes de significado incierto y análisis de la variación genética de los ARNs largos no codificantes

Abstract

La Miocardiopatía Hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más frecuente, causada fundamentalmente por variantes patogénicas en los genes que codifican las proteínas del sarcómero. Por otro lado, la secuenciación masiva (NGS) ha revolucionado el estudio de la base genética de las enfermedades hereditarias. Sin embargo, esto ha dado lugar a un aumento de las variantes de significado incierto (VSI). Por lo tanto, uno de los grandes retos seria clasificar con precisión estas variantes, especialmente aquellas clasificadas antes de los criterios del American College of Medical Genetics (ACMG), para así aumentar la sensibilidad y especificidad de los test genéticos, y su correcto uso en el Consejo Genético. Otro problema añadido al estudio de la MCH, es que en alrededor del 40-60% de los casos no se identifican variantes causales en estos genes, incluyendo casos con historia familiar de la enfermedad. Además, la mayoría de las variantes patogénicas se relacionan con heterogeneidad clínica, con una penetrancia incompleta y una expresividad fenotípica variable, lo que apuntaría a que puede haber otros factores genéticos que explicarían parte del riesgo de desarrollar MCH y/o modificar el fenotipo entre portadores de mutaciones. Un grupo de genes candidatos a valorar son los que codifican long-non-coding RNAs, ARNslnc.