New research models and intervention strategies to explore and target the Hallmarks of Health

Abstract

La salud de un organismo puede definirse como un compendio de diferentes características dinámicas que mantienen su fisiología. Sin embargo, mientras que tenemos un profundo conocimiento acerca de cómo se originan muchas enfermedades, el concepto de salud es más complejo. Con el objetivo de identificar y categorizar las bases moleculares y celulares de la salud, se han propuesto recientemente ocho claves biológicas o “hallmarks”: 1, integridad de barreras; 2, contención de perturbaciones locales; 3, reciclaje y renovación; 4, integración de circuitos; 5, oscilaciones rítmicas; 6, resiliencia homeostática; 7, regulación hormética; y 8, reparación y regeneración. Durante los últimos años, hemos progresado en el conocimiento de las señales moleculares que permiten que células, tejidos, y organismos coordinen diferentes respuestas inducidas por estrés, mantengan adecuadamente las barreras, y hagan frente a las constantes amenazas que sufre la homeostasis. Con el objetivo de profundizar en la caracterización de las claves biológicas de la salud, en esta Tesis Doctoral hemos explorado alguna de las claves moleculares involucradas en la salud y la enfermedad utilizando diferentes aproximaciones. En primer lugar, hemos buscado cambios específicos en genes relacionados con la integración de circuitos (“hallmark” 4) en el genoma de dos especies longevas de tortugas gigantes. Nuestro estudio basado en el análisis dirigido por hipótesis nos ha permitido identificar algunas variantes en genes que podrían promover la esperanza de vida. Además, hemos investigado cómo diferentes proteasas influyen en los procesos de reparación y regeneración (“hallmark 8”). De esta manera, hemos descrito nuevas funciones reguladoras para las deubiquitinasas USP36 y USP49 en el control de mecanismos moleculares que son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis celular. Adicionalmente, la generación de un modelo murino deficiente en la metaloproteasa Adam29 ha facilitado el estudio del papel de esta proteína en procesos tanto fisiológicos como patológicos. Por último, hemos evaluado un sistema de edición de bases desarrollado recientemente como una herramienta para promover la integridad de la membrana nuclear (“hallmark 1”), utilizando para ello el gen LMNA como diana.