Neurobiología del hígado graso no alcohólico

Abstract

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA) se caracteriza por la presencia de esteatosis hepática en la ausencia de un consumo elevado de alcohol, estableciéndose como una de las más prevalentes en el mundo. Esta patología se asocia con una alteración de la microbiota intestinal, así como con diversos trastornos del síndrome metabólico, sin embargo, sus efectos sobre el sistema nervioso no están dilucidados. Recientemente se ha otorgado gran relevancia a la regulación a través del eje intestino-hígado-encéfalo, por lo que nos hemos planteado estudiar los efectos sobre el mismo producidos como consecuencia del HGNA. Para ello, utilizamos un modelo de rata Sprague-Dawley macho adulta, administrado durante 14 semanas con una dieta alta en grasa (65%) y colesterol (2%). Este modelo presentó esteatosis hepática y cumplía los parámetros bioquímicos del HGNA, mostrando, asimismo, hiperamonemia. Este grupo también mostró disbiosis bacteriana, así como una menor producción de ácidos grasos de cadena corta. La evaluación conductual no reveló en el grupo HGNA un déficit locomotor, así como tampoco una conducta ansiosa o una alteración del aprendizaje asociativo. Estos animales no presentaron alteraciones en el aprendizaje espacial de hábitos, ni tampoco en la memoria de referencia o el aprendizaje reverso, lo que se vio reflejado en una actividad metabólica encefálica de la citocromo c oxidasa conservada tras la realización de estas dos últimas tareas. Sin embargo, nuestro modelo de HGNA se vio asociado con un comportamiento depresivo y una alteración de la alerta, de la memoria de reconocimiento y de la memoria de trabajo espacial. Tras la realización de esta última tarea, el grupo HGNA mostró una actividad metabólica reducida en las cortezas prefrontal, retrosplenial y perirrinal, así como en el cuerpo estriado, en el septum y en el tálamo. Además, este grupo presentó una menor actividad metabólica en la capa reticular de las glándulas adrenales, relacionada con la producción de esteroides sexuales. Dadas las implicaciones del HGNA a través del eje intestino-hígado-encéfalo, nos planteamos evaluar el efecto de dos tipos de intervención sobre el mismo. Por un lado, analizamos las consecuencias del enriquecimiento ambiental, un estímulo físico y cognitivo, sobre dicho eje, que modificó los patrones de concentraciones bacterianas intestinales asociados a la patología. Además, también revirtió los déficits cognitivos manifestados previamente por el grupo HGNA en las tareas de reconocimiento de objetos y memoria de trabajo espacial, lo que se vio subyacido por una disminución en los niveles de actividad metabólica encefálica en el grupo HGNA y en el grupo control, que presentaron valores similares en diversas áreas implicadas en la realización de esta última tarea. Por otro lado, estudiamos el efecto de dos probióticos: Lactobacillus rhamnosus y Akkermansia muciniphila. L. rhamnosus no revirtió los déficits en la tarea de reconocimiento de objetos y la memoria de trabajo espacial, a la par que no modificó el patrón de actividad metabólica encefálica con respecto a los animales con HGNA. Sin embargo, A. muciniphila sí mejoró estos déficits cognitivos, provocando, además, una reversión en los niveles de actividad metabólica en diversas áreas encefálicas relacionadas con la ejecución de la tarea de memoria de trabajo espacial. Este trabajo pone de manifiesto que el HGNA implica una disfunción del eje intestino-hígado-encéfalo, reflejada en diversas afectaciones conductuales. Las intervenciones como el enriquecimiento ambiental y la administración del probiótico A. muciniphila son capaces de actuar sobre dicho eje, dando lugar a una mejoría de la actividad metabólica encefálica y a la reversión de ciertos déficits cognitivos asociados a la patología.