Succinate Dehydrogenase: tumor suppesive role in paraganglionas

Abstract

Esta tesis doctoral tuvo como objetivos mejorar los protocolos para el diagnóstico genético de los paragangliomas y feocromocitomas (PPGLs) además de desentrañar mecanismos patogénicos que podrían emplearse para mejorar la práctica clínica. Se ha demostrado que la inmunohistoquímica de la Succinato Deshidrogenasa B en tejidos tumorales es una metodología rápida, efectiva y fiable para la identificación de PPGLs portadores de mutaciones en los genes que codifican proteínas que forman el complejo de la Succinato Deshidrogenasa (SDHx), y también proporciona información en pacientes con mutaciones en VHL. Por otro lado, se han descubierto nuevos mecanismos involucrados en el desarrollo de PPGLs metastásicos y no metastásicos. Estos hallazgos incluyen: (a) la primera identificación de la hipermetilación epigenética en la región promotora del gen SDHC como mecanismo patogénico involucrado en la tumorigénesis de los PPGL parasimpáticos no metastásicos; (b) el papel secundario de la ruta pseudohipóxica que involucra al Factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) en la patogénesis de los PPGL no metastásicos relacionados con mutaciones en SDHx; y (c) la primera firma epigenética de PPGL metastásicos desarrollada en pacientes con mutaciones germinales en SDHB. El perfil epigenético de los tumores reveló que existen diferencias relevantes entre los PPGL no metastásicos y los metastásicos. Cabe destacar la hipermetilación presente en los PPGL metastásicos portadores de mutaciones en el gen SDHB y en la metástasis asociada, identificada en el locus cromosómico 5q31 y que engloba un grupo de genes que codifican un amplio número de protocadherinas (PCDHs). En esta tesis doctoral se muestran evidencias de que uno de estos genes, PCDHGC3, podría actuar como un gen supresor tumoral y tendría un valor potencial como biomarcador para la identificación PPGLs portadores de mutaciones en SDHB con un alto riesgo de desarrollar metástasis.