Desarrollo de procesos catalíticos selectivos empleando oxidorreductasas y transaminasas . Diseño de procesos secuenciales quimioenzimáticos
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Palabra(s) clave:
Síntesis y reactividad química
Química orgánica
Biotecnología
Fecha de publicación:
Descripción física:
Resumen:
La Biocatálisis constituye hoy en día una herramienta útil y eficaz para llevar a cabo la síntesis de compuestos de alto valor añadido con elevada quimio-, regio- y estereoselectividad. En las últimas décadas, como resultado de las nuevas regulaciones existentes para el desarrollo de procesos sostenibles y respetuosos con el medio ambiente, el empleo de enzimas ha tenido una gran acogida no solo en el sector académico sino también en el industrial, en especial para la síntesis asimétrica de productos de interés farmacológico. Esta Tesis Doctoral consta de una Introducción general y cinco capítulos en los que se emplean muy diversos biocatalizadores, como alcohol deshidrogenasas, alqueno-reductasas, lacasas y transaminasas, en procesos selectivos para la síntesis de compuestos de alto valor añadido. Además, en alguno de ellos se ha tratado su uso combinado a través de procesos secuenciales. En la Introducción se muestra una visión global de la Biocatálisis, la cual recoge la evolución de esta disciplina hasta el momento actual y sus aspectos generales, centrándose en aquellas familias de enzimas que han sido empleadas en el desarrollo de los cinco capítulos. Asimismo, se ha discutido el papel de los biocatalizadores dentro del marco de la química sostenible. Cada capítulo consta a su vez de una breve introducción específica, que se hace necesaria debido a la gran variedad de temas que se abordan en esta Memoria. Posteriormente, se resumen y discuten tanto los resultados obtenidos como el trabajo experimental llevado a cabo en cada proyecto, complementándose con la inclusión de los artículos emanados de las investigaciones, ya que esta Tesis Doctoral se presenta como un compendio de publicaciones. En el Capítulo 1 se ha descrito la síntesis quimioselectiva tanto de lactonas, como de hemiaminales y lactamas a partir de dioles y aminoalcoholes N-protegidos. Para ello, se ha empleado un sistema quimioenzimático compuesto por la lacasa comercialmente accesible presente en el hongo Trametes versicolor, y el mediador químico TEMPO. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en “Laccase/2,2,6,6-tetramethylpiperidinoxyl radical (TEMPO): An efficient catalytic system for selective oxidations of primary hidroxy and amino groups in aqueous and biphasic media”. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2321-2329. En el Capítulo 2 el sistema catalítico compuesto por la lacasa de Trametes versicolor / TEMPO ha sido empleado para la desprotección selectiva de uno de los grupos más comúnmente utilizados en la protección de la funcionalidad amina, el grupo N-bencilo. Esta estrategia ha permitido llevar a cabo la desprotección de aminas primarias N-benciladas con excelentes conversiones. Este proceso ha resultado ser altamente selectivo, transcurriendo en condiciones suaves y sin pérdida de la estereoselectividad, llevándose a cabo también sobre aminoalcoholes y aminoésteres. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en “Broadening the chemical scope of laccases: selective deprotection of N-benzyl groups”. Green Chem. 2015, 17, 2794-2798. En el Capítulo 3 se han sintetizado y aplicado nuevos co-sustratos en reacciones catalizadas por transaminasas (TAs) y alcohol deshidrogenasas (ADHs). Estos compuestos, cuando son utilizados en cantidades estequiométricas o en un pequeño exceso con respecto al sustrato de partida, son capaces de desplazar el equilibrio de la reacción química hacia los productos deseados, es decir, tanto aminas como alcoholes partiendo de las correspondientes cetonas. Para las reacciones de biotransaminación, los co-sustratos empleados han sido dos diaminas insaturadas, la cis- o trans-but-2-en-1,4-diamina, mientras que para las biorreducciones catalizadas por ADHs, se empleó un diol con idéntica cadena carbonada, el cis-but-2-en-1,4-diol. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en “But-2-ene-1,4-diamine and but-2-ene-1,4-diol as donors for thermodynamically favored transaminase- and alcohol dehydrogenase-catalyzed processes”. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1618-1624. En el Capítulo 4 se ha puesto a punto una estrategia secuencial para llevar a cabo la aminación estereoselectiva de alcoholes secundarios racémicos. En un proceso bienzimático que tiene lugar en un único recipiente (one-pot/two-step), en la primera etapa el sistema lacasa de Trametes versicolor / TEMPO cataliza la oxidación no selectiva de dichos alcoholes racémicos. Las cetonas proquirales intermedias son transformadas posteriormente mediante el empleo de transaminasas comerciales en las correspondientes aminas ópticamente activas. Los resultados de esta investigación se encuentran publicados en “Stereoselective amination of racemic sec-alcohols through sequential application of laccases and transaminases”. Green Chem. 2017, 19, 474-480. Finalmente, en el Capítulo 5 se ha empleado una nueva estrategia secuencial one-pot/two-step para llevar a cabo la isomerización redox (estereoselectiva) de alcoholes alílicos secundarios en las correspondientes cetonas saturadas. En la primera etapa el sistema lacasa de Trametes versicolor / TEMPO ha catalizado de forma sostenible y eficiente un proceso de oxidación no selectivo, que transforma los correspondientes alcoholes alílicos racémicos en las cetonas α,β-insaturadas. Posteriormente, el doble enlace C=C de estos intermedios se reduce en presencia de alqueno-reductasas, obteniéndose las cetonas saturadas como producto final de esta estrategia bienzimática, en algunos casos con altos excesos enantioméricos. Los resultados obtenidos han sido recogidos en la publicación titulada “Mild chemoenzymatic oxidation of allylic sec-alcohols. Application to biocatalytic stereoselective redox isomerizations” enviada recientemente para su publicación a ACS Catalysis (ID Manuscrito: cs-2017-032939).
La Biocatálisis constituye hoy en día una herramienta útil y eficaz para llevar a cabo la síntesis de compuestos de alto valor añadido con elevada quimio-, regio- y estereoselectividad. En las últimas décadas, como resultado de las nuevas regulaciones existentes para el desarrollo de procesos sostenibles y respetuosos con el medio ambiente, el empleo de enzimas ha tenido una gran acogida no solo en el sector académico sino también en el industrial, en especial para la síntesis asimétrica de productos de interés farmacológico. Esta Tesis Doctoral consta de una Introducción general y cinco capítulos en los que se emplean muy diversos biocatalizadores, como alcohol deshidrogenasas, alqueno-reductasas, lacasas y transaminasas, en procesos selectivos para la síntesis de compuestos de alto valor añadido. Además, en alguno de ellos se ha tratado su uso combinado a través de procesos secuenciales. En la Introducción se muestra una visión global de la Biocatálisis, la cual recoge la evolución de esta disciplina hasta el momento actual y sus aspectos generales, centrándose en aquellas familias de enzimas que han sido empleadas en el desarrollo de los cinco capítulos. Asimismo, se ha discutido el papel de los biocatalizadores dentro del marco de la química sostenible. Cada capítulo consta a su vez de una breve introducción específica, que se hace necesaria debido a la gran variedad de temas que se abordan en esta Memoria. Posteriormente, se resumen y discuten tanto los resultados obtenidos como el trabajo experimental llevado a cabo en cada proyecto, complementándose con la inclusión de los artículos emanados de las investigaciones, ya que esta Tesis Doctoral se presenta como un compendio de publicaciones. En el Capítulo 1 se ha descrito la síntesis quimioselectiva tanto de lactonas, como de hemiaminales y lactamas a partir de dioles y aminoalcoholes N-protegidos. Para ello, se ha empleado un sistema quimioenzimático compuesto por la lacasa comercialmente accesible presente en el hongo Trametes versicolor, y el mediador químico TEMPO. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en “Laccase/2,2,6,6-tetramethylpiperidinoxyl radical (TEMPO): An efficient catalytic system for selective oxidations of primary hidroxy and amino groups in aqueous and biphasic media”. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2321-2329. En el Capítulo 2 el sistema catalítico compuesto por la lacasa de Trametes versicolor / TEMPO ha sido empleado para la desprotección selectiva de uno de los grupos más comúnmente utilizados en la protección de la funcionalidad amina, el grupo N-bencilo. Esta estrategia ha permitido llevar a cabo la desprotección de aminas primarias N-benciladas con excelentes conversiones. Este proceso ha resultado ser altamente selectivo, transcurriendo en condiciones suaves y sin pérdida de la estereoselectividad, llevándose a cabo también sobre aminoalcoholes y aminoésteres. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en “Broadening the chemical scope of laccases: selective deprotection of N-benzyl groups”. Green Chem. 2015, 17, 2794-2798. En el Capítulo 3 se han sintetizado y aplicado nuevos co-sustratos en reacciones catalizadas por transaminasas (TAs) y alcohol deshidrogenasas (ADHs). Estos compuestos, cuando son utilizados en cantidades estequiométricas o en un pequeño exceso con respecto al sustrato de partida, son capaces de desplazar el equilibrio de la reacción química hacia los productos deseados, es decir, tanto aminas como alcoholes partiendo de las correspondientes cetonas. Para las reacciones de biotransaminación, los co-sustratos empleados han sido dos diaminas insaturadas, la cis- o trans-but-2-en-1,4-diamina, mientras que para las biorreducciones catalizadas por ADHs, se empleó un diol con idéntica cadena carbonada, el cis-but-2-en-1,4-diol. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en “But-2-ene-1,4-diamine and but-2-ene-1,4-diol as donors for thermodynamically favored transaminase- and alcohol dehydrogenase-catalyzed processes”. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1618-1624. En el Capítulo 4 se ha puesto a punto una estrategia secuencial para llevar a cabo la aminación estereoselectiva de alcoholes secundarios racémicos. En un proceso bienzimático que tiene lugar en un único recipiente (one-pot/two-step), en la primera etapa el sistema lacasa de Trametes versicolor / TEMPO cataliza la oxidación no selectiva de dichos alcoholes racémicos. Las cetonas proquirales intermedias son transformadas posteriormente mediante el empleo de transaminasas comerciales en las correspondientes aminas ópticamente activas. Los resultados de esta investigación se encuentran publicados en “Stereoselective amination of racemic sec-alcohols through sequential application of laccases and transaminases”. Green Chem. 2017, 19, 474-480. Finalmente, en el Capítulo 5 se ha empleado una nueva estrategia secuencial one-pot/two-step para llevar a cabo la isomerización redox (estereoselectiva) de alcoholes alílicos secundarios en las correspondientes cetonas saturadas. En la primera etapa el sistema lacasa de Trametes versicolor / TEMPO ha catalizado de forma sostenible y eficiente un proceso de oxidación no selectivo, que transforma los correspondientes alcoholes alílicos racémicos en las cetonas α,β-insaturadas. Posteriormente, el doble enlace C=C de estos intermedios se reduce en presencia de alqueno-reductasas, obteniéndose las cetonas saturadas como producto final de esta estrategia bienzimática, en algunos casos con altos excesos enantioméricos. Los resultados obtenidos han sido recogidos en la publicación titulada “Mild chemoenzymatic oxidation of allylic sec-alcohols. Application to biocatalytic stereoselective redox isomerizations” enviada recientemente para su publicación a ACS Catalysis (ID Manuscrito: cs-2017-032939).
Descripción:
Tesis con mención internacional. Tesis doctoral por el sistema de compendio de publicaciones
Notas Locales:
DT(SE) 2017-286
Colecciones
- Tesis [7455]
- Tesis doctorales a texto completo [1977]
Ficheros en el ítem
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