Caracterización de alteraciones moleculares en un modelo de liposarcoma mixoide humano generado a partir de células madre mesenquimals

Abstract

Las células madre mesenquimales (MSCs) pueden actuar como células de origen de sarcomas. Por tanto, para estudiar el proceso sarcomagénico desde sus primeros estadios y encontrar nuevas dianas terapeúticas, desarrollamos un modelo de liposarcoma mixoide y de células redondas (MRCLS) a partir de MSCs humanas pre-transformadas con 4 ó 5 eventos oncogénicos a las que se ha introducido el gen de fusión FUS-CHOP. Estos modelos presentan una alteración de la señalización mediada por el factor de transcripción SP1. La inhibición de SP1 mediante el análogo de la mitramicina EC-8042 fue capaz de reducir el crecimiento tumoral y eliminar de forma significativa las subpoblaciones de células madre tumorales (CSCs), demostrando así su posible potencial terapéutico. Además, la expresión de FUS-CHOP favorece la invasión tumoral a través de la activación de las quinasas FAK y SRC, cuya inhibición bloquea por completo este proceso. Otra ruta de señalización alterada por la expresión de FUS-CHOP es el eje PI3K/AKT/mTOR/eiF4e. La sobreactivación de esta ruta provoca un incremento de las propiedades asociadas a CSCs y una mayor tumorogenicidad. Finalmente, tanto el proceso de transformación tumoral como la expresión de FUS-CHOP inducen la expresión de la deacetilasa SIRT1 que se relaciona con una mayor resistencia a fármacos.