Desregulation of Annexin A1 and miR-196 in head and neck squamous cell carcinomas and functional role of cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment

Abstract

En esta tesis se ha investigado el papel clínico y patobiológico de la Anexina A1 (ANXA1) y de los miR-196 (miR-196a/b) en el desarrollo y progresión de los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello (CECC), así como la contribución del microambiente tumoral, analizando el papel funcional de los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs) en la progresión de los CECC. Encontramos que la pérdida de expresión de ANXA1 es evento temprano que ocurre a nivel transcripcional, y demostramos que los miR-196a/b participan directamente en el silenciamiento de ANXA1. Además, detectamos niveles aumentados de los miR-196a/b en un elevado porcentaje de tumores primarios, lesiones precancerosas, líneas celulares y en muestras de saliva de pacientes con CECC frente a controles sanos, lo que muestra su potencial como biomarcadores. Mediante estudios funcionales demostramos que ambos miRNAs producen efectos pleiotrópicos en CECC y en CAFs, lo que hace cuestionable su aplicabilidad como dianas terapéuticas. El estudio del microambiente tumoral reveló que los medios condicionados (MC) de líneas celulares derivadas de CECC aumentan la capacidad invasiva de los CAFs y que el MC de CAFs incrementa el crecimiento independiente del anclaje y la formación de tumoroesferas en líneas tumorales de CECC. Mediante análisis del secretoma hemos identificado varios factores secretados por los CAFs que median estos efectos pro-tumorigénicos y evaluado su potencial terapéutico.