Expresión de los canales de potasio HERG1 y KV 3.4 en lesiones potencialmente cancerizables y en carcinoma epidermoide de cavidad oral. Utilidad como marcador de transformación maligna y progresión de la enfermedad

Abstract

INTRODUCCIÓN: El carcinoma oral de células escamosas (COCE) es el tumor maligno más frecuente en la cavidad oral, representando entre el 2 y el 4% de todos los cánceres diagnosticados. Los canales de potasio son proteínas transmembrana que han sido implicadas en el crecimiento, la progresión, la migración celular y las metástasis en numerosas neoplasias malignas. Hasta la fecha, no existen marcadores moleculares suficientemente avalados para la predicción de progresión a malignidad en el caso de trastornos orales potencialmente cancerizables (TOPC) ni para establecer el pronóstico en el COCE. MATERIAL Y MÉTODO: Se ha seleccionado una cohorte de 62 pacientes diagnosticados y tratados por leucoplasias orales con diagnóstico histológico de hiperplasia o displasia y una cohorte de 100 pacientes diagnosticados y tratados por COCE en el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), obteniendo de manera retrospectiva datos demográficos, clínicos y patológicos en los casos de COCE y de manera prospectiva en los casos de TOPC. En el caso de TOPC se clasificó a los pacientes en función de si presentaron o no, transformación maligna de la lesión inicial. Se obtuvieron muestras representativas de tejido parafinado del archivo de Anatomía Patológica del HUCA y se procesaron para su estudio mediante inmunohistoquímica de la expresión de HERG 1 y de Kv3.4 tanto de las lesiones potencialmente malignizables como de los carcinomas epidermoides de la cavidad oral. La expresión de ARNm (ácido ribonucleico mensajero) de HERG1 fue analizada mediante RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) en tiempo real en una serie de 22 especímenes tisulares frescos de carcinomas escamosos de la cabeza y el cuello (CECC). RESULTADOS: En HERG1, se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la expresión de HERG1 y el consumo de tabaco, estadio de la enfermedad, diferenciación tumoral, recurrencia tumoral y reducción de la supervivencia. No fue hallada una asociación entre la expresión de HERG1 y el riesgo de progresión a COCE desde los TOPC. Además, una alta proporción de tumores (80%) mostraron niveles aumentados de ARNm de HERG1 comparados con la mucosa normal de pacientes no oncológicos. En Kv3.4, treinta y nueve de los 100 tumores mostraron expresión positiva para Kv3.4, y la inmunopositividad se asoció significativamente con el grado de diferenciación (p=0,05) pero no mostró impacto en el pronóstico. La expresión anormal de kv3.4 se detectó en el 16% (7 de 43) de las lesiones hiperplásicas y en una proporción significativamente mayor en las displasias (50%; 8 de 16 casos; p=0,008) mientras que su expresión fue despreciable en el tejido epitelial adyacente normal. Además, los pacientes con lesiones Kv3.4 positivas mostraron un riesgo de progresión mayor que aquellas kv3.4 negativas. Sin embargo, fue la histología y no la expresión de Kv3.4 el factor que resultó significativo como predictor de progresión a malignidad en esta cohorte prospectiva. CONCLUSIONES: En HERG1, la expresión anómala de HERG1 se incrementa a medida que progresa la tumorigénesis desde la hiperplasia al CECO. Los niveles aumentados de ARNm de HERG1 fueron detectados con una frecuencia alta en los casos de CECO y de otros CECC. La expresión de HERG1 aparece como un característica clínicamente relevante durante la progresión tumoral y como un potencial marcador de mal pronóstico en CECO. En Kv 3.4, el estudio proporciona evidencia original que demuestra la aparición precoz y la alta prevalencia de la expresión anormal de Kv3.4. Nuestros resultados apoyan un papel importante del canal de potasio Kv3.4 en la tumorigénesis del CECO más que en la progresión tumoral o el pronóstico de la enfermedad.