Desarrollo de procesos biocatalíticos para la preparación de compuestos orgánicos de alto valor añadido empleando hidrolasas y oxidorreductasas. Diseño de reacciones en cascada

Abstract

En las últimas décadas, la Biocatálisis ha irrumpido con fuerza como una herramienta eficaz en síntesis orgánica debido a la alta quimio-, regio-, y enantioselectividad que muestran las enzimas. Así, es posible obtener compuestos orgánicos con un alto valor añadido de una forma simple y sostenible si lo comparamos con otros métodos tradicionales. Todo ello ha permitido la implementación de procesos biocatalíticos en el sector industrial, así como el florecimiento y estabilización de muy diversas empresas biotecnológicas. Esta Tesis Doctoral consta de una introducción general y cinco capítulos en los que se abordarán diversas aproximaciones asimétricas de síntesis, empleando tanto hidrolasas como oxidorreductasas para la preparación de derivados de alcoholes, aminas y aminoalcoholes en forma ópticamente activa. En la introducción se muestra una visión global de la Biocatálisis haciendo hincapié en sus aspectos más generales, su evolución histórica, el uso actual de los procesos biocatalíticos en la industria, así como una breve reflexión sobre las perspectivas de esta rama de la ciencia para los próximos años. Cada capítulo consta a su vez, de una breve introducción específica, que se hace necesaria debido a la gran variedad de temas que se abordan en esta memoria. Posteriormente se han resumido y discutido los resultados experimentales obtenidos, lo que se complementa con la inclusión de los artículos emanados de las investigaciones, ya que esta Tesis Doctoral se presenta como un compendio de publicaciones. En el primer capítulo de esta Tesis Doctoral se aborda la síntesis y posterior resolución cinética clásica de una serie de aminoalcoholes empleando lipasas. Alguno de los aminoalcoholes estudiado destaca por su elevada eficacia en el tratamiento de enfermedades tales como la leishmaniosis, por lo que el diseño de una aproximación asimétrica parece de alto interés. Los resultados de esta investigación se encuentran recogidos en ¿Asymmetric synthesis of azolium-based 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ols through lipase-catalyzed resolutions¿ de Tetrahedron: Asymmetry 2015, 760-767. En el segundo capítulo, se lleva a cabo la síntesis de una familia de meso-1,2-diaminas para su posterior desimetrización enantioselectiva empleando lipasas, obteniéndose los correspondientes aminocarbamatos ópticamente activos a través de reacciones de alcoxicarbonilación. Los resultados de este capítulo se encuentran publicados en ¿Lipase-catalyzed desymmetrization of meso-1,2-diaryl-1,2-diaminoethanes¿ de Tetrahedron: Asymmetry 2014, 381-386. En el tercer capítulo de esta Tesis Doctoral se realiza la síntesis de una familia de epóxidos a partir de olefinas, a través de un proceso en cascada poco convencional en el que la lipasa de Rhizomucor miehei cataliza la formación de un perácido intermedio, responsable directo de la reacción de oxidación global. Los resultados de este trabajo se encuentran publicados en ¿Chemoenzymatic epoxidation of alkenes based on peracid formation by a Rhizomucor miehei lipase-catalyzed perhydrolysis reaction¿ de Tetrahedron 2014, 1144-1148. El cuarto capítulo desglosa el desarrollo de un proceso de desracemización de una serie de alcoholes secundarios, acoplando un sistema de oxidación mediado por yodo y TEMPO con una posterior biorreducción utilizando alcohol deshidrogenasas con diversas estereopreferencias. Este nuevo proceso en cascada se ha optimizado con el fin de obtener los alcoholes en forma enantioméricamente pura y con excelentes rendimientos. Los resultados se encuentran recogidos en el trabajo ¿Chemoenzymatic cyclic deracemization of secondary alcohols using a TEMPO-iodine-alcohol dehydrogenase system¿, aceptado recientemente para su posible publicación en ChemCatChem (ctc.201500816). En el quinto y último capítulo se han sintetizado una familia de cetonas racémicas, cuya biorreducción ha sido estudiada empleando diversas alcohol deshidrogenasas. Para la racemización de los enantiómeros remanentes se han utilizado diversas resinas de intercambio iónico en el mismo medio de reacción, dando lugar a procesos de resolución reductiva dinámica cinética. Así, se han obtenido una serie de alcoholes con elevados excesos diastereoméricos de forma enantiopura, precursores de compuestos de gran interés como son los isocromanos. Los resultados obtenidos han sido recogidos en la publicación titulada ¿Dynamic reductive kinetic resolution of benzyl ketones using alcohol dehydrogenases and anion exchange resins¿ enviada reciente para su publicación en Advanced Synthesis & Catalysis. (DOI: 10.1002/adsc.201).