New biological mechanisms and intervention strategies in aging and cancer

Abstract

En esta Tesis Doctoral nos hemos centrado en el desarrollo de nuevos modelos animales para el estudio del envejecimiento y el cáncer. Paralelamente, hemos identificado nuevas alteraciones moleculares implicadas en el desarrollo de estos complejos procesos biológicos. Así, hemos generado una línea de ratones genéticamente modificados que portan la mutación p. G609G en el gen LMNA, causante del síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Estos ratones recapitulan fielmente las alteraciones genéticas y fenotípicas presentes en este síndrome, lo cual nos ha permitido desarrollar una estrategia terapeútica basada en la administración de oligonucleótidos antisentido y dirigida a bloquerar el splicing aberrante en el gem LMNA, que es la alteración característica del HGPS. Además, hemos identificado alteraciones en los mecanismos de regulación epigenética y de comunicación intercelular en modelos animales de envejecimiento acelerado. El descubrimiento del papel central de NF-kß en el proceso de envejecimiento nos llevó a desarrollar distintas metodologías encaminadas a la detección y a la inhibición de esta vía en el envejecimiento. Por último, hemos caracterizado la función biológica del regulador de la proteostasis AIRAPL mediante la generación de ratones deficientes en el gen Zfand2b, que codifica esta proteína. Este estudio nos ha permitido descubrir una potente actividad supresora tumoral de AIRAPL en la transformación mieloide, a través de la regulación de los niveles del receptor del factor de envejecimiento asociado a insulina (IGF1R).

Along this Doctoral Thesis work, we have developed new experimental animal models for the study of aging and cancer. We have also identified novel mechanistic alterations involved in these complex biological processes. Thus, we have generated a mutant mice strain carrying the characteristic mutation (p.G609G) in the LMNA gene, which causes Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). These mice recapitulate both genetic and phenotypic alterations of this disease, which has allowed us to develop a therapy for HGPS based on the administration of antisense oligonucleotides to block the LMNA abnormal splicing. Moreover, we have identified new alterations in epigenetic regulation as well as in intercellular communication mechanisms in accelerated aging. The identification of the prominent role of NF-KB hyperactivation in the establishment of the aged state has allowed us to develop diverse methodologies to monitor the activity of this pathway as well as to successfully inhibit its function during aging. Finally, we have characterized the biological role of the proteostasis regulator AIRAPL through the generation of mice deficient in the gene Zfand2b, which codifies this protein. This study has uncovered an important tumor suppressor activity of AIRAPL in myeloid transformation, through its ability to regulate the levels of insulin-related growth factor 1 receptor (IGF1R).