Biocatálisis aplicada a la preparación enantioselectiva de heterociclos funcionalizados y compuestos con centros estereogénicos cuaternarios

Abstract

El uso de la biocatálisis en síntesis orgánica ha experimentado un creciente auge debido a la alta quimio-, regio- y enantioselectividad que muestran las enzimas, lo que permite obtener moléculas con gran complejidad sintética de forma muy simple. Además, este tipo de transformaciones se producen en condiciones suaves de reacción y no agresivas con el medio ambiente, considerándose procesos que están dentro de la Química Sostenible. Esta memoria, está dividida en una introducción y cuatro capítulos en los que se abordará la síntesis y resolución mediante el uso de lipasas como catalizadores, de diferentes compuestos de alto valor añadido. Introducción: este apartado es un breve resumen acerca de la biocatálisis: aspectos generales, evolución histórica y su uso actual en la industria. Además, cada capítulo consta de una breve introducción específica. Capítulo 1: este capítulo hace hincapié en la dificultad de la resolución de centros estereogénicamente impedidos. Se lleva a cabo la síntesis de aminoalcoholes mediante reducción de cianhidrinas derivadas de cetonas y se estudia su resolución enzimática mediante el uso de lipasas tanto por el grupo amino como por el hidroxilo terciario. Capítulo 2: en este apartado se lleva a cabo la síntesis y resolución de trans-3,4-bromohidrinas, así como de trans- y cis-3,4-aminoalcoholes derivados del tetrahidrofurano y de la pirrolidina. La resolución se realiza tanto mediante hidrólisis como mediante procesos de acilación utilizando diferentes lipasas como catalizadores. Además, se asigna la configuración absoluta de los compuestos ópticamente puros obtenidos, sintetizando a partir de ellos los previamente descritos en la bibliografía que permitieron su comparación. Los principales resultados de este capítulo han sido publicados en: A. Villar-Barro, R. Brieva, V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24, 694-698 A. Villar-Barro, R. Brieva, V. Gotor, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22, 5563-5568. Capítulo 3: Se lleva a cabo una síntesis regioselectiva de derivados 3-amino-4-hidroxipiperidínicos ortogonalmente protegidos, obteniéndose productos de interés por su posible aplicación en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos con elevados rendimientos. Además se consigue la resolución de los mismos de manera satisfactoria y la posterior derivatización de los compuestos enantiopuros para la asignación de la configuración mediante la comparación con los previamente descritos en la bibliografía. Los resultados obtenidos han sido aceptados para su publicación en Tetrahedron. Capítulo 4: Se estudia la resolución enzimática de hidroxialquilpirrolidinas precursoras de inhibidores de la óxido nítrico sintasa. Además se lleva a cabo la resolución de otros regioisómeros del sustrato de interés lo que permite un estudio más amplio de la capacidad de las lipasas para la resolución de este tipo de estructuras. Los resultados obtenidos se enviarán próximamente para su publicación.