Síntesis de heterociclos nitrogenados mediante la combinación de estrategias químicas y enzimáticas. Aplicación de la biocatálisis en procesos no convencionales

Abstract

La Biocatálisis juega un papel relevante hoy en día en el desarrollo de procesos químicos sostenibles y selectivos, tanto desde un punto de vista académico como industrial. Las ventajas que proporcionan las enzimas con fines sintéticos han sido aprovechadas en esta Tesis Doctoral, la cual se presenta estructurada en tres bloques bien diferenciados. En el Bloque I se estudia la reactividad no convencional de la proteasa de Bacillus licheniformis en procesos de formación de enlaces C-C y C-N. Para cada tipo de reacción (aldólica, Henry, Bayllis-Hillman, Mannich o aza-Michael) se analizan distintos parámetros en la búsqueda de las condiciones óptimas. La participación del centro activo de la enzima se confirma por medio de experimentos de desnaturalización e inhibición. En el Bloque II se desarrollan distintas rutas quimioenzimáticas para la preparación de heterociclos nitrogenados ópticamente activos. Esta parte está constituida por tres capítulos, en función del tipo de estructura considerada. En el Capítulo 2 se combinan procesos de síntesis de indoles e hidrogenación diastereoselectiva con un último paso de resolución cinética enzimática, para la obtención de una familia de indolinas enantioenriquecidas. El Capítulo 3 surge como una colaboración con la Universidad de Zaragoza, llevándose a cabo la síntesis y resolución cinética enzimática de dos tipos de indolinas fosforadas. En el Capítulo 4 se proponen cuatro rutas quimioenzimáticas alternativas para la síntesis de benzoxazinas enantiopuras. Así, se emplean lipasas en reacciones de hidrólisis y acilación de nitro acetatos y nitro alcoholes, respectivamente; oxidorreductasas en la biorreducción de nitro alcoholes; y transaminasas en la transaminación de bromocetonas. De especial interés es la aplicación a lapreparación de un precursor del fármaco levofloxacino. Por último, el Bloque III se centra en el empleo de transaminasas, un tipo de biocatalizadores cuyo potencial está siendo ampliamente desarrollado en los últimos años. En el Capítulo 5 se consideran dos familias de piridinas halogenadas para la síntesis de las correspondientes aminas enantiopuras, lo que ocurre con excelentes conversiones y estereoselectividades. Además, se llevan a cabo estudios de actividad en relación con variaciones en la estructura de las piridinas. Algunos de estos resultados han sido publicados en los siguientes artículos: - Use of protease from Bacillus licheniformis as promiscuous catalyst for organic synthesis. Applications in C-C and C-N bond formation reactions¿. M. López-Iglesias, E. Busto, V. Gotor, V. Gotor-Fernández, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2345-2353. - Stereoselective synthesis of 2,3-disubstituted indoline diastereoisomers by chemoenzymatic processes¿. M. López-Iglesias, E. Busto, V. Gotor, V. GotorFernández, J. Org. Chem. 2012, 77, 8049-8055. - Chemoenzymatic Asymmetric Synthesis of 1,4-Benzoxazine Derivatives: Application in the Synthesis of a Levofloxacin Precursor¿. M. López-Iglesias, E. Busto, V. Gotor, V. Gotor-Fernández, J. Org. Chem. 2015, 80, 3815-3824.