Biomarcadores de daño endotelial y riesgo cardiovascular en pacientes de artritis reumatoide

Abstract

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica asociada con elevada mortalidad y morbilidad cardiovascular (CV). Aunque los factores clásicos son relevantes, éstos no explican la totalidad del riesgo incrementado, por lo que se sospecha que la inflamación crónica y la disregulación inmunitaria son determinantes, aunque los mecanismos exactos no se conocen. En esta Tesis Doctoral se aborda el análisis de esta situación a diferentes niveles, con el objetivo de identificar mediadores que puedan jugar un papel en los procesos de daño y reparación endotelial, así como potenciales biomarcadores de interés para el ámbito clínico. Se observó que el IFN¿, incrementado en un grupo de pacientes de AR, se asoció con una maduración prematura de las células progenitoras endoteliales (EPC), mayores niveles séricos de citocinas proinflamatorias, parámetros clínicos de severidad así como con una mayor prevalencia de eventos CV. Además, se observó una depleción de células T angiogénicas (Tang) asociada a la actividad de la enfermedad y a los niveles séricos de IFN¿, más pronunciada en pacientes con enfermedad CV. Estos resultados sugieren un fallo a distintos niveles de los mecanismos de reparación endotelial en AR. Por otro lado, el análisis de distintas subpoblaciones de MP circulantes permitió observar que los pacientes de AR exhibían un perfil de MP alterado cuantitativa y cualitativamente, asociado a factores tanto clásicos como específicos de la enfermedad, y que refleja una situación de daño endotelial y de fallo de reparación vascular. Estudios in vitro demostraron que las MP aisladas de pacientes de AR desencadenaban efectos deletéreos sobre células endoteliales, presumiblemente debido a un fenómeno de activación endotelial. Por otra parte, se estudió la utilidad de la amplitud de distribución eritrocitaria (RDW), como biomarcador pronóstico de enfermedad CV. Se observó que tanto el valor de RDW al diagnóstico como el acumulado durante el primer año de evolución son predictores de enfermedad CV. Además, un estudio transversal mostró que el RDW se asociaba de forma independiente con una baja frecuencia de EPC, así como niveles elevados de IL-8 en pacientes con una duración de la enfermedad mayor de un año, pero no en pacientes al inicio. El hecho de que el RDW permita predecir el desarrollo de eventos CV aun cuando no se detectan alteraciones en los mediadores implicados en procesos de remodelado vascular, sugiere que éste es un biomarcador temprano de riesgo CV en AR. Asimismo, el análisis de los anticuerpos anti-HDL IgG avaló su potencial como biomarcador de riesgo CV. Los anticuerpos anti-HDL, incrementados en AR en comparación con la población control y de forma independiente a los factores clásicos, se asociaron con un perfil lipídico alterado y un ambiente sérico proinflamatorio, en línea con la mayor frecuencia de enfermedad CV. Finalmente, se realizó un estudio prospectivo para analizar el efecto de la terapia con bloqueantes del TNF¿ sobre estos biomarcadores. La respuesta clínica a este tratamiento se asoció con una reducción de la población CD4+CD28null y una recuperación de células Tang, además de con una menor liberación de MP derivadas de Tang. Igualmente, los anticuerpos anti-HDL se asociaron de forma independiente a un perfil lipídico más favorable tras el tratamiento. En conjunto, los resultados de esta Tesis Doctoral proponen varios biomarcadores con posible utilidad clínica para evaluar tanto el daño exacerbado como la reparación endotelial defectiva que subyacen a la patología CV en AR, y que además explican su asociación con la actividad y la duración de la enfermedad. Asimismo, apoyan la existencia de un riesgo CV incrementado al diagnóstico que puede ser aminorado, en cierto grado, cuando hay una buena respuesta al tratamiento.