Tissue remodeling and cell reprogramming in cancer and aging

Abstract

A lo largo de esta Tesis doctoral, hemos estudiado la relevancia funcional y tumoral de varias proteasas así como las implicaciones del envejecimiento en el proceso de reprogramación celular. Así, empleando líneas celulares humanas de cáncer de mama, hemos estudiado el papel de la metaloproteasa MMP-8 en la progresión tumoral demostrando un mecanismo molecular responsable de las propiedades anti-metastásicas de MMP-8 en cáncer de mama. Por otra parte, hemos generado ratones deficientes en dos metaloproteasas, MMP-25 y MMP-14, que nos han permitido analizar su papel fisiológico y patológico. De esta manera, hemos comprobado que MMP-25 es una proteasa dispensable para el desarrollo de los ratones, pero clave en la respuesta inmune innata y en el desarrollo del cáncer colorrectal, donde ejerce una función supresora tumoral. Por otra parte, MMP-14 es indispensable para la vida y tiene una implicación en el desarrollo de senescencia celular debido a su capacidad de remodelar la matriz extracelular. Además, hemos demostrado que la senescencia generada por la ausencia de MMP-14 puede revertirse parcialmente mediante tratamiento con ácido retinoico. Para abordar los objetivos de la segunda parte de esta Tesis doctoral hemos generado un nuevo modelo de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) a partir de fibroblastos de pacientes con el síndrome progeroide Néstor-Guillermo (NGPS). Dado que las progerias son modelos de estudio del envejecimiento fisiológico, hemos podido estudiar las barreras que comprometen la eficiencia de la reprogramación celular de las células envejecidas, empleando células progeroides y modelos celulares de envejecimiento fisiológico. En este sentido, hemos podido describir una ruta de señalización directamente responsable de la reducida eficiencia de reprogramación que presentan las células envejecidas y cuyo estudio detallado nos ha permitido desarrollar nuevas terapias de rejuvenecimiento.