Influencia de las moléculas de histocompatibilidad no clásicas mica y micb en la heterogeneidad clínica de la enfermedad celiaca

Abstract

El planteamiento inicial de esta tesis doctoral surgió al observar que, a pesar de compartir la asociación con HLA-DQ2 o HLA-DQ8 existen, desde el punto de vista clínico, fenotipos diferentes de enfermedad celíaca que se diferencian simplemente por el desarrollo o no de ciertas manifestaciones clínicas. Sin descartar una posible influencia del entorno, el desarrollo de un estudio con el fin de establecer si existe un condicionamiento genético de estas diferencias, nos pareció especialmente relevante. Por ese motivo nos planteamos inicialmente analizar si las diferentes formas de herencia del heterodímero HLA-DQ2 en el seno de diferentes haplotipos HLA, condicionaba de algún modo el desarrollo de estas diferentes formas de la enfermedad. Nos encontramos que las formas heredadas en trans, es decir el heterodímero codificado por HLA-DQA1*05:05 y DQB1*02:02 estaba más asociado a las formas clásicas de la enfermedad, es decir, aquellas con sintomatología predominantemente digestiva. A continuación decidimos investigar si existían otros genes candidatos en la región MHC que condicionen el desarrollo de las diferentes formas clínicas. Dentro de los posibles genes candidatos, han cobrado especial importancia tanto por su situación en el genoma, como a su papel funcional en la respuesta inmune, los ligandos de NKG2D, MICA y MICB. Estos ligandos y su receptor han sido implicados tanto en la propia enfermedad celíaca como en el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes, por lo que decidimos investigar la posible implicación de dichos genes. Nos encontramos que el alelo transmembrana MICA A-5.1, que codifica para una proteína truncada y posiblemente soluble, estaba asociado al desarrollo de formas atípicas predominantemente extradigestivas de la enfermedad celíaca. En el caso de MICB encontramos que el alelo asociado con estas formas de la enfermedad era MICB*01:06. Ambas asociaciones resultaron ser independientes de HLA-DQ2. Estos resultados se confirmaron en otra cohorte de pacientes y controles procedentes de los campamentos saharauis en Tindouf (Argelia). Esta población resulta especialmente interesante ya que previamente se había descrito que presenta la mayor prevalencia descrita de la enfermedad celíaca. Una vez que habíamos establecido la asociación de genética de MICA y MICB con las formas atípicas de la enfermedad celíaca, decidimos investigar si la expresión de ambas moléculas, así como de su receptor NKG2D y de la citocina IL15, principal inductor de su expresión en la mucosa intestinal, estaban relacionadas con el desarrollo de las diferentes formas clínicas. Nos encontramos que MICB y sobre todo MICA se sobre-expresaba en la mucosa de los pacientes con daño leve de la mucosa intestinal (grados I, II y IIIa de Marsh) con respecto a los que presentaban daño severo (grados IIIb y IIIc) y con respecto a controles sanos. NKG2D sin embargo presentaba mayores niveles de expresión en pacientes con daño severo y la IL15 estaba incrementada en ambos grupos de pacientes con respecto a los controles. Estos resultados sugieren que el incremento de la expresión de MICA y MICB es un proceso inicial en el desarrollo de la patogenia de la enfermedad celíaca, mientras que la expresión de IL15 se mantiene elevada durante todas las fases de la enfermedad. Una vez que nuestro trabajo y el de otros autores demostró que la proteína MICA está sobre-expresada en la mucosa de los pacientes con enfermedad celíaca, especialmente en aquellos que presentan estadios iniciales de la lesión, decidimos investigar si esto inducía la formación de anticuerpos anti-MICA, que ya habían sido descritos el LES de inicio juvenil y en el rechazo del trasplante de órganos sólidos. Nos encontramos con que casi la mitad de los pacientes con enfermedad celíaca desarrollaban anticuerpos anti-MICA con respecto al 3% detectado en un grupo de 200 controles sanos y al 8% detectado en un grupo de 428 pacientes con otras patologías autoinmunes. Nos encontramos también que estos anticuerpos eran más frecuentes en un grupo de pacientes pediátricos (>15 años). Además su aparición se relacionaba con el desarrollo de patología autoinmune adicional, sobre todo diabetes mellitus tipo 1, en ambos grupos de pacientes, aunque esta asociación era especialmente relevante en los niños.