Modificaciones fenotípicas y funcionales de la respuesta celular en el proceso de inmunosenescencia

Abstract

El campo de investigación de esta tesis es el envejecimiento del sistema inmunológico y sus efectos sobre el estado de salud y la calidad de vida de las personas de edad avanzada. Se sabe que el envejecimiento humano se caracteriza por cambios en el sistema inmune con un profundo impacto en el compartimiento de las células T, así como en la mayoría de células del sistema inmune innato e immunomediadores. Este deterioro progresivo conduce a una mayor incidencia o reactivación de las enfermedades infecciosas, así como al desarrollo de enfermedades autoinmunes y el cáncer. Esta respuesta inmune defectuosa también se manifiesta en una disminución de la capacidad de inducir memoria inmunológica a vacunas e infecciones, lo cual tiene un impacto clínico profundo. La senescencia del sistema inmune se puede producir no sólo por el envejecimiento fisiológico, sino también por diferentes enfermedades crónicas e infecciosas, como artritis reumatoide, aterosclerosis, deterioro cognitivo, infecciones por CMV o VIH... Intervenir para frenar el deterioro de la respuesta del sistema inmune podría mejorar la calidad de vida de los ancianos y de los jóvenes con patologías caracterizadas por inmunosenescencia. En este sentido, estrategias tales como el aumento de la actividad física y la ingesta de probióticos inmunomoduladores han sido evaluadas en nuestro laboratorio. De los numerosos resultados obtenidos a lo largo de estos años realizando la tesis doctoral podemos destacar: - La expresión de la molécula NKG2D en los linfocitos T CD4+ se encuentra significativamente elevada en los individuos ancianos respecto a los adultos jóvenes. Esta población celular presenta el fenotipo y las funciones típicas de las células altamente diferenciadas que han sufrido un gran número de divisiones. - La citocina IL-15 posee un efecto muy notorio sobre las células T CD4+, con gran capacidad de activar células CD28null, mucho más que sobre la población CD28+. La IL-15 aumenta la proliferación y la frecuencia de la población CD4+CD28null frente a la población CD4+CD28+. Además, la activación en las células CD4+CD28null está claramente inducida por la IL-15, como se puede comprobar por la expresión de diversos marcadores de activación y por el aumento de sus propiedades citotóxicas. También encontramos un aumento de la respuesta antígeno-específica tras el tratamiento con IL-15. - Existe una relación entre el envejecimiento, la seropositividad a CMV y los niveles de anticuerpos frente a CMV, que están claramente asociados con la frecuencia de las células T CD4+ específicas frente a CMV en ancianos. Además, tanto la seropositividad a CMV como el título de anticuerpos se relacionan con el grado de diferenciación de las células T CD4+ y con el perfil de riesgo inmunológico en ancianos. La capacidad in vivo en ancianos de responder a nuevos antígenos también se encuentra influenciada por la infección por CMV. - El envejecimiento del sistema inmune se relaciona con el declive funcional en ancianos. Existen diferencias significativas en la distribución y en el estado de diferenciación de las distintas poblaciones celulares, en la respuesta celular in vitro y a su capacidad de responder in vivo a la inmunización. Además, los ancianos con una peor capacidad funcional tienen los títulos de anticuerpos frente a CMV y la respuesta T específica frente al virus más altos que los individuos con una mejor capacidad funcional. - Los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) muestran un envejecimiento de su respuesta inmune adaptativa que se correlaciona con el estadio de la patología. Las concentraciones séricas de IL-6, una de las citocinas pro-inflamatorias más importantes, se relaciona con el desarrollo del proceso de inmunosenescencia en los pacientes con ICC. - Existe una asociación clara entre altos niveles de actividad física mantenidos a lo largo de toda la vida y el envejecimiento del sistema inmune, contrariamente a lo que cabría esperar. Los altos niveles de actividad física mantenidos a lo largo de muchos años se correlacionan con el estado de la respuesta inmune adaptativa. Esto puede afectar a la eficacia de la respuesta inmune en atletas, a su estado de salud y a su rendimiento deportivo, de gran importancia para estos individuos. - El consumo de Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 8481 se relaciona con una mejora en el estado del sistema inmune en ancianos. El consumo de este probiótico podría favorecer el mantenimiento de una adecuada respuesta inmune, ralentizando el envejecimiento de las subpoblaciones de linfocitos T y aumentando el número de células inmaduras potencialmente respondedoras frente a nuevos antígenos.