Relación estructura-actividad de derivados de la vitamina D: síntesis de nuevos análogos, preparación de nanopartículas ORMOSIL conjugadas y evaluación biológica

Abstract

Desde el descubrimiento de la 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), el metabolito más activo de la vitamina D3, la investigación del sistema endocrino de la vitamina D ha recibido una atención creciente. En los últimos años, varios estudios básicos y clínicos muestran nuevos efectos fisiológicos y farmacológicos de la vitamina D. Actualmente, hay pruebas que implican la participación esencial de metabolitos de la vitamina D en una serie de procesos celulares, incluyendo la homeostasis del calcio, inmunomodulación, la diferenciación celular y la regulación de la transcripción de genes. Esta amplia gama de actividades biológicas de la hormona natural animó a muchos grupos de investigación para llevar a cabo la síntesis de análogos de la vitamina D con efectos biológicos disociados. Como resultado de este gran esfuerzo sintético se han preparado más de 3.000 análogos del calcitriol. Diez derivados de la vitamina D han sido aprobados en los Estados Unidos, Japón o Europa para una serie de tratamientos. Esta Tesis Doctoral, dividida en tres partes diferentes, se centra en la preparación de análogos de la vitamina D3 para el estudio de diferentes aspectos de la vitamina D. En la primera parte (Capítulo 1), se han diseñado y sintetizado derivados carbamato C3 sustituidos de la vitamina D3. La versatilidad de la ruta permite la introducción de grupos hidrófilos tales como alcohol o amino en el extremo de la cadena alquílica de la función carbamato y un grupo espaciador de diferente longitud. También se describen varios ensayos biológicos para llevar a cabo un estudio de la relación estructura-actividad y poder dilucidar el papel de los grupos hidroxilo en las posiciones C1 y C25 en el perfil biológico de estos análogos sustituidos. La segunda parte contiene tres capítulos (Capítulos 2, 3 y 4) relacionados con la preparación y evaluación biológica de derivados de la 19-nor-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 en los que se eliminó el grupo exometileno en C19. En el Capítulo 2, se presenta un método para la preparación de diastereoisómeros en el anillo A de la 19-nor-1alfa,25-dihidroxivitamina D3. El sistema diénico se construye a través de la olefinación de Julia entre una cetona del anillo A y el anión alfa-sulfonilo de los anillos CD/cadena lateral. El sintón del anillo A se preparó a partir del cis,cis-1,3,5-ciclohexanotriol utilizando como etapa clave una desimetrización enzimática de un diol-1,3 proquiral para obtener el compuesto enantioméricamente puro. El Capítulo 3 describe una estrategia convergente para obtener nuevos análogos de la 19-nor-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 con un grupo amino en C1 y/o C3. La conversión del grupo hidroxilo a amino con total inversión de la configuración se lleva a cabo a través de la reacción de Mitsunobu, usando difenilfosforilazida como nucleófilo, o mediante la activación del grupo hidroxilo como tosilato y posterior reacción con azida de sodio. En el Capítulo 4, se sintetizan derivados trisustituidos en el anillo A de la 19-nor-vitamina D que poseen un grupo amino en C1 o C3 y un grupo hidroxilo en C2, utilizando el ácido quínico como precursor quiral. Son características clave la protección selectiva de un diol-1,2-trans y la excelente diastereoselectividad con que transcurre una aminación reductiva. Las estructuras de los análogos se determinaron mediante experimentos de RMN mono- y bidimensionales. En la tercera parte (Capítulo 5), se prepararon nanopartículas ORMOSIL por condensación de viniltrietoxisilano dentro de una microemulsión estabilizada con un surfactante, y se conjugaron con varios análogos de la vitamina D3. Se ha utilizado la Resonancia Plasmónica de Superficie para investigar la interacción entre las nanopartículas y la Albúmina del Suero Humano, uno de los transportadores en suero de la vitamina D3, ya que es insoluble en el mismo.