Frecuencia, causas y momento de suspensión prematura de doble antiagregación tras implante de stents farmacoactivos

Abstract

Factores predictores de la suspensión de doble antiagregación tras implantación de stents farmacoactivos. Introducción La utilización de stents farmacoactivos ha cambiado de forma importante los resultados clínicos durante los procedimientos de revascularización coronaria percutánea reduciendo la tasa de restenosis en comparación con los stents coronarios de metal. Las guías clínicas de las sociedades Americanas y Europeas de Cardiología recomiendan 1 año de doble terapia antiagregante tras el implante de stents farmacoactivos para evitar fenómenos de trombosis tardía de stents farmacoactivos. Tras el Congreso Europeo de Cardiología en Barcelona en el año 2006, se plantearon ciertas dudas acerca de la seguridad de stent farmacoactivos debido al fenómeno observado en las primeras series de pacientes de trombosis tardia. La discontinuación de la doble terapia antiagregante parece serla causa fundamental asociada a este fenómeno y a raíz de ello, varios artículos fueron publicados enfatiando sobre el adecuado cumplimiento del tratamiento tras el implante de stent farmacoactivo. Antes de esta fecha, no habí un adecuado consenso acerca del tiempo mínimo de mantenimiento de la doble terapia antiagregante. En el Registro PREMIER, con análisis de eventos depacientes revascularizados con stent farmacoactivo entre los años 2003 y 2005 en 19 centros de Estados Unidos, reveló una tasa de abandono de la doble antiagregación del 13.8% en el primer mes. El propósito de este trabajo doctoral es determinar la incidencia y las causas de suspensión prematura de la doble antiagregación durante el primer año desde el implante de stent farmacoactivo en nuestro centro y cuando las recomendaciones de las sociedes internacionales en cuanto al tiempo mínimo de mantenimiento han sido claramente establecidas. Adicionalmente, pretendemos conocer el momento en el que producen se los eventos clínicos provocados por la discontinuación del tratamiento. MATERIAL Y MÉTODOS Diseño: Estudio prospectivo de una cohorte de pacientes en un centro. Pacientes: Todos los pacientes consecutivos tratados con al menos un SLF en el Hospital Universitario Central de Asturias entre el 1 de octubre de 2006 y el 30 de septiembre de 2007 fueron seguidos prospectivamente cada tres meses por contacto telefónico durante el primer año. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para la intervención percutánea. La información fue recogida directamente de cada paciente o de un familiar de primer grado en caso de fallecimiento. Se registró la situación de cada paciente en el momento de cada llamada, la medicación que tomaba, el momento del cese de la terapia antiagregante y los días sin ella en caso de haber sido una interrupción temporal. Se consideró cese para este estudio la interrupción total o temporal ¿ 7 días de uno de los dos fármacos (aspirina o clopidogrel). Análisis estadístico: Las variables continuas con distribución normal se expresan como media y desviación estándar y las cualitativas como valor absoluto y porcentaje. Se compararon las variables cuantitativas con el test de t-Student y las cualitativas con el de X2. Se analizó la supervivencia de los pacientes con y sin cese prematuro de la medicación con curvas de Kaplan-Meier. Se identificaron los predictores del cese prematuro con regresión logística. Como el número de eventos fue pequeño para el objetivo de predicción, restringimos las variables a aquellas que podrían ser relevantes basándonos en la experiencia clínica, estudios previos y el análisis univariante. También determinamos la influencia de la interrupción de la medicación en la mortalidad y trombosis de stent con un modelo de regresión. Se consideraron significativos valores de probabilidad <0.05 y los resultados de analizaron con programa SPSS versión 15.0. RESULTADOS Entre el 1 de octubre de 2006 y el 30 de septiembre de 2007 utilizamos SLF en 382 pacientes, que representaron el 36 % del total de los pacientes tratados percutáneamente en nuestro centro en ese periodo. La edad media fueron 67,4 ± 10,3 años, 28,5 % fueron mujeres y 34,6 % eran diabéticos. Un 15,7 % tenían insuficiencia renal y 10,7 % hemoglobina ≤ 12 g/l. Se consiguió seguimiento completo en 99 % de los pacientes. Cuarenta y nueve pacientes (12,8 %) interrumpieron prematuramente la DAG y 16 (3,1%) lo hicieron durante los primeros 30 días. Cuarenta y dos interrumpieron el clopidogrel, 10 la aspirina y 17 los dos agentes. La causa más frecuente fue cirugía no cardíaca (17 pacientes, que representó el 34,6% de las causas) seguido de anticoagulación oral en 7 (14,3 %) y hemorragia también en 7 (14,3 %). Fallecieron 27 pacientes (7,1%). Doce muertes ocurrieron durante la hospitalización y todos ellos fueron casos de angioplastia primaria y/o shock cardiogénico. Hubo 2 muertes no cardíacas durante el seguimiento. Una de ellas 25 días después del cese debido a sangrado intracraneal que se originó mientras el paciente estaba con DAG. Las otras 13 muertes fueron de causa cardíaca y se distribuyeron como trombosis definitiva del Academic Research Consortium en 1 caso, probable en 5 y posible en los otros 7. Dos de ellas ocurrieron durante el primer mes tras el procedimiento. Además de esto, hubo un caso de trombosis definitiva no fatal en el seguimiento. El papel del cese prematuro en la mortalidad y trombosis se estudió con un modelo de regresión en el que se incluyó el propio cese, longitud de vaso cubierta por stent, diabetes, creatinina, fracción de eyección y cirugía no cardíaca (para evaluar la posible influencia del estado protrombótico asociado al procedimiento). Las variables que permanecieron en el modelo fueron el cese prematuro, la longitud cubierta por stent y la creatinina. El cese prematuro se asoció de forma muy robusta a mortalidad cardíaca y trombosis definitiva (OR 7,03 IC 95% 2,03-24,7 p=0,002) y a mortalidad total y trombosis definitiva (OR 11,7 IC 95% 3,42-40,48 p<0.000). Las áreas bajo la curva ROC fueron 0,863 (IC95% 0,797-0,929 p<000) y 0,881 (IC95% 0,820-0,942 p<000) respectivamente. Ocho pacientes de los 49 que interrumpieron la DAG fallecieron o sufrieron trombosis definitiva durante el seguimiento. Debe destacarse que aunque todos excepto uno interrumpieron la medicación en algún momento del primer semestre el evento ocurrió en el segundo en 5 de los 7 pacientes. Por último, se realizó un análisis multivariante basado en las variables que podrían estar relacionadas con el cese prematuro en el análisis univariante o basados en la experiencia clínica. Las variables estudiadas fueron el sexo, edad, nivel de hemoglobina, estado civil, instrucciones al alta y seguimiento por cardiólogo en comparación con médico de Atención Primaria. Solamente el sexo, nivel de hemoglobina y estado civil soltero o divorciado se comportaron como predictores independientes de la interrupción. DISCUSIÓN Estudiamos la adherencia a la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel durante el primer año después de implante de stents farmacoactivos en un periodo en el que las consecuencias del cese prematuro han sido claramente demostradas. Los principales hallazgos son: 1) casi uno de cada ocho pacientes interrumpió la doble antiagregación durante el primer año 2) la causa más frecuente fue la cirugía no cardiaca seguida de la anticoagulación oral y hemorragias 3) el cese prematuro se asoció de forma muy robusta con los eventos combinados de muerte global y trombosis de stent y muerte cardiaca y trombosis de stent 4) a pesar de que la interrupción se realizó en la mayoría de los casos en los primeros seis meses en los pacientes que fallecieron o sufrieron trombosis del stent la mayoría de los eventos ocurrieron en el segundo semestre 5) los factores asociados con el cese prematuro fueron el sexo masculino, nivel de hemoglobina y estado civil soltero o divorciado. Frecuencia de interrupción: En nuestra serie 12,8 % de los pacientes interrumpieron prematuramente la DAG. En nuestro estudio, con pacientes entre octubre de 2006 y septiembre de 2007 el porcentaje de interrupción es mucho menor que en estudios previos. Incidencia y momento de los eventos: La interrupción prematura se comporta como la causa más importante de trombosis de stent. Encontramos una relación muy robusta entre el cese prematuro y los eventos combinados de muerte global y trombosis de stent y muerte cardiaca y trombosis de stent. Se ha demostrado una clara relación temporal entre la interrupción de la DAG y la trombosis de stent. Las guías actuales recomiendan doce meses de doble terapia tras SLF. Sin embargo, algunos autores han indicado que las muertes ocurren en los primeros seis meses después del implante y han postulado que podría ser suficiente con seis meses. Los hallazgos de nuestro estudio apuntan en una dirección diferente. Por una parte, tuvimos un caso de trombosis tardía en el día 363 en un paciente que dejó la DTA el día 344 debido a una cirugía no cardiaca. Por otra parte, también observamos que la mayoría de los eventos ocurrieron en el segundo semestre. Quince pacientes fallecieron durante el seguimiento y otro tuvo una trombosis definitiva y de ellos, ocho habían interrumpido prematuramente la DAG. Es importante resaltar que aunque todos menos uno suspendieron la medicación en el primer semestre, el momento del evento fue en el segundo en 5 de los 7 pacientes, con un intervalo muy largo entre el cese y el evento en cinco pacientes (120, 160, 180, 190 y 204 días).En nuestra serie los eventos ocurrieron fundamentalmente en pacientes que dejaron la medicación por tiempo prolongado: de los cuarenta y nueve pacientes que interrumpieron la medicación, diecisiete de ellos lo hicieron por un periodo inferior a 15 días y sólamente uno tuvo una posible trombosis de stent y fue un paciente que requirió una cirugía no cardiaca y dejó la medicación en el día 76 y sufrió muerte cardiaca cinco días después. Causas: La causa más importante del cese prematuro fue la cirugía no cardiaca, seguida de la anticoagulación oral y hemorragia. En nuestra serie la falta de adherencia fue claramente inferior a series más antiguas. El cese prematuro de la DTA por realización de procedimientos dentales es una cuestión relevante, aunque en nuestra serie supuso un porcentaje pequeño de las causas de suspensión. La necesidad de realizar un procedimiento quirúrgico en el primer año tras el implante fue la causa de suspensión más frecuente en nuestra serie, posiblemente por el desconocimiento de la relación entre suspensión precoz de DAG y trombosis de stent por parte de profesionales de la salud no cardiólogos. Factores asociados con el cese prematuro de la doble antiagregación: El sexo masculino, estado civil soltero o divorciado y el nivel de hemoglobina se comportaron como predictores independientes. Las características de nuestra población y el periodo de recolección de los datos pueden haber condicionado la importancia de algunos factores. Así, aunque algunos estudios han demostrado la relación entre la situación económica y la adherencia a la medicación ,el carácter público de nuestro Sistema de Salud que proporciona cobertura de forma universal puede haber limitado la influencia de este factor. Finalmente, como esta cohorte es posterior al Congreso Europeo de Cardiología de 2006, las instrucciones dadas al paciente en el momento del alta probablemente hayan sido mucho más completas, con menos variabilidad entre los pacientes, minimizando el efecto de esta variable. LIMITACIONES Es un estudio realizado en un único centro y el análisis de las variables asociadas al cese prematuro puede haber estar influenciado por las características específicas de la población tales como el nivel educacional, instrucciones al alta o porcentaje de pacientes seguidos por cardiólogo frente a médico de Atención Primaria. Además de esto, la información sobre el cese de la medicación fue tomada por contacto telefónico y este hecho puede haber infraestimado esta variable. Finalmente, no puede descartarse que algunos de los eventos pueden haberse debido a otros factores diferentes al cese de la doble antiagregación pues esta última puede estar asociada a otras variables tales como falta de adherencia a otras medicaciones o control de factores de riesgo menos estricto. CONCLUSIONES Casi uno de cada ocho pacientes interrumpieron la doble antiagregación durante el primer año. La causa más frecuente fue la cirugía no cardiaca seguida de anticoagulación oral y sangrado. La interrupción de la medicación se asoció de forma estricta con mortalidad por cualquier causa y con mortalidad cardiaca. A pesar de que la interrupción ocurrió en el primer semestre en la mayoría de los pacientes que fallecieron o sufrieron trombosis del stent la mayoría de los eventos ocurrieron el segundo semestre. Los factores asociados al cese prematen uro fueron el sexo masculino, nivel de hemoglobina y estado civil soltero o divorciado.