Functional relevance of mitochondrial proteases in metabolism and cancer

Abstract

Durante esta Tesis doctoral, hemos intentado contribuir al estudio de la función mitocondrial y su relación con la patología humana, mediante varias aproximaciones. En primer lugar, hemos generado ratones deficientes en dos proteasas mitocondriales, Omal y Lonp1, para analizar su relevancia funcional y su papel en la fisiología y patología humana. Estas dos proteasas mitocondriales forman parte del sistema de control de calidad mitocondrial, el cual mantiene la integridad de las mitocondrias, degradando proteínas mal plegadas, dañadas, o simplemente participando en el recambio proteico de las mismas. Mediante la generación de estos modelos murinos, hemos demostrado que OMAl es una proteasa clave en el control del metabolismo debido a su función regulando la dinámica de las mitocondrias en respuesta a estrés. Además, hemos comprobado que esa misma función de respuesta a estrés, la cual es beneficiosa en condiciones fisiológicas, puede ser perjudiclal en condiciones patológicas como el daño renal. Por otro lado, hemos generado ratones deficientes en LONP1, demostrando que esta proteasa es indispensable para la vida, ya que los ratones deficientes en este enzima proteolftico presentan letalidad embrionaria. Así mismo, utilizando los ratones haploinsuficientes y modelos celulares de ganancia y pérdida de función, hemos comprobado que la proteasa Lon es un oncogén, que participa en la reprogramación del metabolismo de las células fumorales a tavés de la remodelación de la acüvidad mitocondrial. De este modo, los ratones deficientes en estas dos proteasas nos han permitido definir su relevancia funcional en diversos procesos celulares y extraer algunas claves acerca de su implicación en el cáncer y en la regulación del metabolismo. Finalmente, hemos estudiado las alteraciones mitocondriales y metabólicas en un modelo de envejecimiento prematuro causado por deficiencia en la metaloproteasa Zmpste24. Nuestro trabajo en este sentido ha permitido definir los mecanismos subyacentes al fenotipo de lipodistrofia que presentan dichos ratones mutantes y puede abrir nuevas estategias para el tratamiento de enfermedades devastadoras como la progeria de Hutchinson-Gilford

Abstract In this Thesis, we have tried to contribute to the study of mitochondrial function and heir relation with human disease through different approaches. First, we have generated mice deficient in two mitochondrial proteases, Oma1 and Lonp 1, to evaluate the physiological and pathological role of those enzymes. These mitochondrial proteases belong to the quality control system, which maintains the integrity of mitochondria degrading misfolded or damaged proteins, or participating in protein turnover. By generating these mouse models, we have shown that OMA1 has a key role in the metabolic control due to its ability to regulate mitochondrial dynamics in response to stress. In addition, we have found that his stress response function, which is beneficial under physiological conditions, can be harmful under pathological situations such as kidney injury. On the other hand, we have generated mice deficient in LONPl, showing that this protease is essential for life, since mice deficient in this protease show embryonic lethality. Further, by using haploinsufficient mice and cellular models of gain- and loss-of-function, we have found that LONP1 acts as an oncogene, participating in the metabolic reprogramming of tumor cells through remodeling mitochondrial function. Therefore, the generation of mice deficient in these two proteolytic enzymes has allowed us to define their functional relevance in various cellular processes and extract some clues about their relation with metabolism regulation and cancer. Finally, we have described the mitochondrial and metabolic alterations in a mouse model of accelerated aging caused by deficiency in Zmpste24 metalloprotease. Our work in his regard has allowed us to define the molecular mechanisms underlying the lipodystrophy phenotype characteristic of these mutant mice and may open new strategies for the treatment of devastating human diseases such as Hutchinson-Gilford progeria syndrome