Sales de guanidinio como aditivos en reacciones aldólicas organocatalizadas por prolina

Abstract

Esta Tesis Doctoral se enmarca en el campo de la Organocatálisis, ocupándose de un tipo de organocatalizador, las aminas secundarias, aplicadas a la reacción aldólica en concreto. El trabajo presentado en esta Tesis se encuentra dividido en dos partes. En la primera parte, se lleva a cabo una introducción general a la Organocatálisis, incidiendo en el origen y evolución de la aminocatálisis, desde su nacimiento hasta la actualidad. Se orienta esta introducción a la reacción aldólica en particular, y se estudian las ventajas e inconvenientes de la prolina como aminocatalizador para dicha reacción. En el primer capítulo, se investiga la síntesis y el efecto de diferentes sales de guanidinio derivadas de triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD) como aditivos en reacciones aldólicas catalizadas por (S)-prolina. Así, se ha desarrollado una nueva metodología, simple, económica, ecológica, eficaz y altamente enantioselectiva que permite llevar a cabo reacciones aldólicas directas entre cetonas y aldehídos aromáticos, y heteroaromáticos, empleando (S)-prolina como catalizador quiral. Esta metodología utiliza por primera vez cantidades catalíticas de sales de guanidinio derivadas del TBD como aditivos en reacciones aldólicas organocatalizadas. Los resultados de este trabajo de investigación se encuentran recogidos en Org. Lett. 2011, 13, 3032-3035. En el segundo capítulo, en base a los resultados obtenidos previamente, se estudia en profundidad la sal de guanidinio derivada del tetrafenilborato. La participación de esta sal como aditivo en la reacción aldólica es suficiente para revertir la configuración absoluta del aducto aldólico final. De este modo, se ha desarrollado una metodología eficaz, en la que el empleo de la prolina como único catalizador quiral permite controlar el curso estereoquímico de la reacción aldólica directa asimétrica entre ciclohexanona, o ciclopentanona, y aldehídos aromáticos. La elección del anión (tetrafluoroborato ó tetrafenilborato) de la sal de guanidinio aquiral derivada del TBD usada como aditivo de la prolina, permite la preparación de ambos aductos aldólicos anti y syn con elevada enantioselectividad. Los resultados de este trabajo se encuentran publicados en J. Org. Chem. 2012, 77, 10375-10381. En el tercer capítulo, siguiendo con la línea de investigación descrita hasta el momento, se estudió el comportamiento del sistema catalítico (S)-prolina/sal de guanidinio en la reacción aldólica directa entre cloroacetona y aldehídos aromáticos. Esta reacción es de gran importancia teniendo en cuenta que hasta el momento no había sido llevada a cabo empleando prolina como organocatalizador. Así, se ha descubierto una metodología para la reacción aldólica intermolecular entre cloroacetona y aldehídos aromáticos que permite obtener las correspondientes ¿-cloro-ß-hidroxicetonas. Este protocolo emplea, por primera vez, cantidades catalíticas de (S)-prolina y una sal de guanidinio derivada del TBD como aditivo para esta reacción. Los resultados obtenidos en este trabajo se encuentran recogidos en Chem. Eur. J. 2012, 18, 5188-5190. Como continuación a los estudios llevados a cabo previamente, en el capítulo 4 se investiga el empleo de otra cetona ¿-funcionalizada, la ¿-azidoacetona, en las reacciones aldólicas organocatalizadas por nuestro sistema prolina/sal de guanidinio. Los resultados obtenidos hasta el momento han sido muy satisfactorios, y en cuanto se determine la configuración absoluta de los productos finales, serán enviados para su publicación. En la segunda parte de esta Tesis Doctoral, se hace una breve introducción a la química de las Librerías Combinatorias Dinámicas (LCDs) y a la Química de Sistemas. En cuanto a los resultados, en este capítulo se ha desarrollado un nuevo sistema catalítico (TBD/Al2O3), mediante el cual se puede llevar a cabo, de forma sencilla y eficaz, la síntesis de aldoles en agua y en disolventes orgánicos no polares. Este proceso es rápido y permite acceder a la preparación de LCDs de aldoles que se interconvierten a través de un proceso de reacción aldólica/retroaldólica. Se ha demostrado cómo ciertos niveles de diastereoslectividad pueden emerger de las LCDs así generadas. Los resultados de este trabajo se encuentran publicados en Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 1976-1981.