Mecanismos moleculares de daño y reparación durante la lesión pulmonar asociada a ventilación mecánica

Abstract

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es un cuadro de lesión pulmonar con múltiples etiologías caracterizado por un proceso inflamatorio con permeabilidad alveolar incrementada que genera un edema pulmonar rico en proteínas, hipoxia y un aumento del trabajo respiratorio. Cuarenta y cinco años después de su descripción oficial, los mecanismos patogenéticos del SDRA siguen siendo en gran medida desconocidos y sólo se dispone de tratamiento de soporte, siendo la ventilación mecánica la principal estrategia para el mantenimiento del intercambio gaseoso. Sin embargo, el uso de ventilación con presión positiva puede causar por sí mismo daño pulmonar. Como consecuencia de todo lo anterior, la mortalidad hospitalaria asociada a este síndrome permanece entorno al 50% y la práctica totalidad de los supervivientes se enfrentan a una importante merma en su calidad de vida, incluyendo distintos niveles de afectación pulmonar residual, disfunción cerebral y de dependencia física. Las metaloproteasas de matriz extracelular (MMP) son una familia de enzimas capaces de procesar un gran número de componentes de la matriz extracelular. Dentro de ellas destaca la MMP-8, que ha demostrado ser capaz de llevar a cabo una variedad de funciones que van más allá del procesamiento de los elementos estructurales de la matriz extracelular, modulando la respuesta inflamatoria mediante su interacción con distintas cito- y quimiocinas. También se han implicado diferentes MMPs en los procesos de reparación y fibrosis después de la lesión en diferentes tejidos. Dentro de este marco, se ha propuesto la presente Tesis Doctoral con el fin de identificar el papel de MMP-8 durante las distintas fases del SDRA, establecer un modelo que permita investigar los mecanismos moleculares implicados en la reparación pulmonar tras la lesión inducida por la ventilación mecánica (VILI) y estudiar las causas de la disfunción cerebral observada en pacientes sometidos a ventilación mecánica. Mediante el uso de ratones modificados genéticamente deficientes en MMP-8 hemos demostrado que esta metaloproteasa juega un papel dual complejo y altamente orquestado en el tiempo. Tiene un carácter pro-inflamatorio durante las primeras horas del daño pulmonar inducido por ventilación mecánica facilitando el reclutamiento inicial de neutrófilos. Sin embargo, en un modelo de endotoxemia evita la llegada masiva de leucocitos a medio plazo y promueve su aclaramiento del parénquima pulmonar mediante su interacción con los potentes agentes quimiotácticos S100A8 y S100A9. Hemos demostrado también que MMP-8 juega un papel deletéreo durante el desarrollo de la fibrosis pulmonar mediante el procesamiento de IL-10 in vivo, que una vez procesada pierde sus propiedades antifibróticas. El establecimiento de un modelo de reparación pulmonar tras el VILI nos ha permitido demostrar que este tipo de lesión es potencialmente reversible en un corto periodo de tiempo y que el proceso de reparación depende tanto de una adecuada y suficiente respuesta inflamatoria como del remodelado de la matriz extracelular. En lo concerniente a lo segundo, hemos encontrado que MMP-2 es capaz de promover la reparación pulmonar facilitando la migración epitelial necesaria para la reconstitución alveolar. Finalmente, hemos identificado un mecanismo mediante el cual la ventilación mecánica desencadena procesos de excitotoxicidad neuronal en el hipocampo, como resultado de un estado de hiperdopaminergia en respuesta a una señalización vagal. Estos hechos desencadenan la activación de un sistema dependiente de disbindina-1C, encargado de compensar el exceso en la liberación de dopamina mediante la retirada de sus receptores de la membrana celular. Este mecanismo patofisiológico, avalado por los estudios histológicos de autopsias cerebrales de pacientes sometidos a ventilación mecánica, podría servir para explicar el desarrollo de alteraciones neuropsicológicas en pacientes sometidos a ventilación mecánica.