Síntesis de nuevas b-lactamas espiránicas. Mecanismo de reacción, aplicaciones sintéticas y actividad biológica. Síntesis de sultamicilina

Abstract

En esta memoria se describe la síntesis, estudio del mecanismo de reacción, aplicaciones sintéticas y actividad biológica de nuevas beta-lactamas espiránicas, dedicando especial atención a la preparación de compuestos potencialmente activos. En el primer capítulo se presentan los resultados relativos a la preparación de beta-lactamas espiránicas derivadas de tetrahidrofurano, empleando como método sintético la reacción de Staudinger entre cetenos cíclicos e iminas. Asimismo, se analizan algunos de los factores que influyen en la estereoquímica de esta reacción y se describen nuevos derivados beta-lactámicos potencialmente activos. En el segundo capítulo se lleva a cabo el diseño, síntesis y análisis estructural de nuevos peptidomiméticos conformacionalmente restringidos. El diseño es realizado basándose en el equeleto de beta-lactama espiránica. El análisis conformacional en disolución, pone de manifiesto que estos compuestos son capaces de mimetizan la estructura secundaria de los giros beta tipo II de las proteínas. El tercer capítulo presentan los resultados relativos al estudio teórico, empleando cálculos teóricos ab initio, de la reacción de Staudinger ceteno-imina con cetenos cíclicos. Así, se logran explicar algunos de los resultados estereoquímicos encontrados en los capítulos 1 y 2 de esta memoria durante la síntesis de las beta-lactamas espiránicas. En el cuarto capítulo se describe la síntesis de beta-aminoésteres, alfa, alfa-ciclodisubstituidos y de dipéptidos que los contienen. Para ello se emplean como substratos de partida las beta-lactamas espiránicas preparadas previamente en los capítulos 1 y 2 de la presente memoria. La modelización de la estructura de beta-péptidos compuestos por residuos de beta-aminoácidos como los aquí descritos, muestra la capacidad de estas moléculas de formar polímeros con estructuras de tipo helicoidal. En el quinto capítulo se describe la síntesis y actividad biológica de N-tiometil beta-lactamas espiránicas. Estos compuestos presentan una notable actividad antibacteriana en las cuatro cepas bacterianas ensayadas, una de las cuales no es sensible a la Penicilina G. Asimismo, se presentan algunas evidencias que parecen ligar claramente la actividad antibacteriana de estos compuestos con la presencia de un enlace azufre-nitrógeno de amida. En el sexto y último capítulo de esta memoria se detalla una síntesis alternativa (no sujeta a la protección de patentes) del antibiótico comercial sultamicilina. Este nuevo método de síntesis está basado en la preparación de los iminoderivados de sultamicilina, intermedios sorprendentes estables desde los que se puede acceder a las dos formas galénicas de la sultamicilina, con rendimientos elevados y en un proceso técnicamente propicio para su aplicación a escala industrial.