| dc.description.abstract | En esta tesis se han estudiado las reacciones de hidrólisis y aminólisis de b-lactamas utilizando distintas metodologías de la química computacional. Dentro de la teoría del funcional de la densidad (dft),los niveles de cálculo b3lyp/6-31g** y b3lyp/6-31+g* fueron ampliamente utilizados en el estudio de sistemas neutros y aniónicos, respectivamente. Estos niveles de cálculo fueron previamente calibrados mediante la comparación con resultados obtenidos en sistemas de pequeño tamaño con otros métodos ab initio mas sofisticados como el g2(mp2,svp). Con el fin de estudiar las reacciones de hidrólisis y aminólisis de b-lactamas en disolución acuosa, se calcularon las energías de solvatación de las distintas estructuras obtenidas en vacío mediante métodos híbridos continuos. Por otro lado, los efectos del entorno sobre los procesos de hidrólisis y aminólisis en proteínas se modelizaron inicialmente mediante métodos híbridos discretos, mecánica cuántica/mecánica molecular (qm/mm), que combinaban el hamiltoniano semiempírico pm3 y el campo de fuerzas amber. Posteriormente, sobre los sistemas proteína-substrato ya relajados se realizaron cálculos puntuales semiempíricos (qm) mediante una técnica linear-scaling, obteniendo así una descripción compensada de los efectos de la proteína y del disolvente sobre las energías. Los resultados qm nos permitieron discutir el impacto cinético de varios de los substituyentes del anillo b-lactámico presentes en antibióticos como las penicilinas y las monobactamas. En términos de la estructura y la energía de los estados de transición que controlan la velocidad de las reacciones de hidrólisis y aminólisis en disolución acuosa, se pudieron explicar las observaciones experimentales mas importantes, completando así las propuestas mecanísticas previas. [...] | |
