Nuevos análogos estructurales de la rifabutina : síntesis y actividad biológica frente a Mycobacterium tuberculosis

Abstract

La presente memoria surge de un proyecto de colaboración (Universidad-Ficyt-empresa) entre la compañía química Astur Pharma S. A. y el Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de Oviedo. El objetivo del proyecto era la síntesis y el estudio de la actividad biológica de nuevos análogos estructurales de la rifabutina frente al bacilo causante de la tuberculosis. Los resultados obtenidos en la memoria se describen en dos capítulos bien diferenciados. El capítulo 1 recoge la síntesis de nuevas 4-piperidonas, productos ampliamente estudiados en nuestro grupo de investigación. Se describen dos metodologías distintas para su preparación. La primera de ellas se basa en la síntesis previa de los 2-amino-1,3-butadienos, los cuales por reacción de imino-Diels-Alder con una imina presente en el medio de reacción dan lugar a las meso-2,6-diaril-4-piperidonas. La segunda metodología permite, con el empleo de la (S)-prolina como catalizador, la formación de los 2-amino-1,3-butadienos in situ que tras reaccionar con la imina conducen a los cicloaductos de manera rápida, sencilla y en escala multigramo. El capítulo 2 se divide a su vez en dos partes. En la parte A, se describe la síntesis y la determinación estructural de los análogos de la rifabutina obtenidos por reacción entre las 4-piperidonas sintetizadas en el capítulo 1 y el precursor 3-amino-4-imino-rifamicina S. En la parte B, se detallan los estudios de actividad biológica in vitro llevados a cabo con los nuevos derivados frente a cepas de Mycobacterium tuberculosis; estos ensayos ponen de manifiesto el elevado potencial antimicobacteriano de nuestros compuestos. Asimismo, se recogen los datos obtenidos mediante cálculos teóricos de dinámica molecular de los complejos fármaco-enzima que apoyan los resultados experimentales encontrados.