Polimorfismos genéticos de las moléculas proinflamatorias en la espondiloartropatía asociada a enfermedad inflamatoria intestinal
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Bajo el término de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se incluyen enfermedades intestinales crónicas de origen incierto, cuyos principales exponentes son la colitis ulcerosa(CU) y la enfermedad de Crohn. Numerosos estudios sugieren que la EII puede ser resultado de una alteración del sistema inmune mucoso, así como de alteraciones específicas en la inmunidad humoral y celular, estando las citocinas implicadas en todos estos procesos. Las citocinas son factores solubles no antígeno específicos producidos mayoritariamente por leucocitos, que juegan un papel crucial en el proceso inflamatorio de la EII. Las quimiocinas son citocinas con poder quimiotáctico. Son las principales encargadas de la secuencia de adhesión, diapédesis y migración leucocitaria. Las acciones biológicas de las quimiocinas se producen tras la unión a receptores específicos de membrana celular. En 1996 fue descubierto un polimorfismo en el gen del receptor de quimiocinas CCR5, consistente en una delección de 32 pares de bases (pb) en la región correspondiente al segundo dominio extracelular de la molécula. Este polimorfismo, denominado CCR5-D132 daría lugar a la aparición de una proteína truncada que no se expresa en la superficie celular. Varios estudios han puesto de manifiesto la existencia de una asociación entre la variación genética del receptor CCR5 y diversas enfermedades inflamatorias. En la enfermedad inflamatoria intestinal los datos hasta ahora son escasos y contradictorios. La alfa-2 macroglobulina (a2M) es un inhibidor de proteasas séricas que se une a un gran número de proteínas modulando su funcionalidad. El gen de la a2M se encuentra localizado en el cromosoma 12. Se ha identificado un polimorfismo en el intrón 18, consistente en una delección /inserción de 5 pares de bases(pb). En la enfermedad inflamatoria intestinal se han detectado cambios en los niveles de alfa-2 macroglobulina en sangre y heces en fases activas de la enfermedad, lo cual sugiere un importante papel de esta molécula en la regulación del proceso inflamatorio intestinal. El enzima convertidor de angiotensina (ECA) es una metaloproteasa de zinc(Zn) que transforma la angiotensina I en angiotensina II, la cual actúa como molécula proinflamatoria, activando monocitos, macrófagos y linfocitos T. El polimorfismo ECA I/D consiste en la presencia (inserción, alelo I) o ausencia (delección, alelo D) de una secuencia de 287 pb en el intrón 16 del cromosoma 17. Este polimorfismo está relacionado con los niveles sanguíneos de ECA en el suero. En nuestro estudio incluimos 142 pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal; 100 estaban diagnosticados de enfermedad de Crohn y 42 de colitis ulcerosa. En el grupo control se incluyeron 300 individuos sanos, sin historia de enfermedad autoinmune. Los pacientes fueron clasificados en dos grupos, en función a la existencia o ausencia de espondiloartropatía, aplicándose los criterios de B. Se analizaron los polimorfismos CCR5-D32, a 2M D/I 5pb y ECA I/D en nuestra muestra de pacientes, para lo cual se extrajeron 10 ml de sangre de cada individuo. Mediante diversas disoluciones se procedió a la lisis de eritrocitos y leucocitos hasta obtener el ADN. El ADN fue diluido hasta una concentración de 0.2 mg/ml para ser utilizado en la PCR (reacción en cadena de la polimerasa). El producto final de la PCR se sometió a electroforesis. Los resultados obtenidos después de analizar nuestra muestra poblacional nos permiten concluir: - Hemos encontrado en nuestra población de enfermos con EII un incremento de la frecuencia de antecedentes familiares de EII y psoriasis respecto a otras poblaciones estudiadas. - En nuestro grupo de pacientes con enfermedad de Crohn la frecuencia del alelo CCR5-D32 es significativamente menor que la observada en la población control sana (7% vs. 17%), mientras que en los pacientes con colitis ulcerosa no existen diferencias significativas respecto a la población control (14.28% vs. 17%). Sin embargo, la existencia o ausencia de espondiloartropatía no supone un factor diferencial en la frecuencia de este alelo. -No hemos encontrado diferencias entre las frecuencias génicas y genotípicas de los polimorfismos a 2 MG D/I 5 pb y ECA-I/D entre pacientes y controles, ni entre ambos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Bajo el término de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se incluyen enfermedades intestinales crónicas de origen incierto, cuyos principales exponentes son la colitis ulcerosa(CU) y la enfermedad de Crohn. Numerosos estudios sugieren que la EII puede ser resultado de una alteración del sistema inmune mucoso, así como de alteraciones específicas en la inmunidad humoral y celular, estando las citocinas implicadas en todos estos procesos. Las citocinas son factores solubles no antígeno específicos producidos mayoritariamente por leucocitos, que juegan un papel crucial en el proceso inflamatorio de la EII. Las quimiocinas son citocinas con poder quimiotáctico. Son las principales encargadas de la secuencia de adhesión, diapédesis y migración leucocitaria. Las acciones biológicas de las quimiocinas se producen tras la unión a receptores específicos de membrana celular. En 1996 fue descubierto un polimorfismo en el gen del receptor de quimiocinas CCR5, consistente en una delección de 32 pares de bases (pb) en la región correspondiente al segundo dominio extracelular de la molécula. Este polimorfismo, denominado CCR5-D132 daría lugar a la aparición de una proteína truncada que no se expresa en la superficie celular. Varios estudios han puesto de manifiesto la existencia de una asociación entre la variación genética del receptor CCR5 y diversas enfermedades inflamatorias. En la enfermedad inflamatoria intestinal los datos hasta ahora son escasos y contradictorios. La alfa-2 macroglobulina (a2M) es un inhibidor de proteasas séricas que se une a un gran número de proteínas modulando su funcionalidad. El gen de la a2M se encuentra localizado en el cromosoma 12. Se ha identificado un polimorfismo en el intrón 18, consistente en una delección /inserción de 5 pares de bases(pb). En la enfermedad inflamatoria intestinal se han detectado cambios en los niveles de alfa-2 macroglobulina en sangre y heces en fases activas de la enfermedad, lo cual sugiere un importante papel de esta molécula en la regulación del proceso inflamatorio intestinal. El enzima convertidor de angiotensina (ECA) es una metaloproteasa de zinc(Zn) que transforma la angiotensina I en angiotensina II, la cual actúa como molécula proinflamatoria, activando monocitos, macrófagos y linfocitos T. El polimorfismo ECA I/D consiste en la presencia (inserción, alelo I) o ausencia (delección, alelo D) de una secuencia de 287 pb en el intrón 16 del cromosoma 17. Este polimorfismo está relacionado con los niveles sanguíneos de ECA en el suero. En nuestro estudio incluimos 142 pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal; 100 estaban diagnosticados de enfermedad de Crohn y 42 de colitis ulcerosa. En el grupo control se incluyeron 300 individuos sanos, sin historia de enfermedad autoinmune. Los pacientes fueron clasificados en dos grupos, en función a la existencia o ausencia de espondiloartropatía, aplicándose los criterios de B. Se analizaron los polimorfismos CCR5-D32, a 2M D/I 5pb y ECA I/D en nuestra muestra de pacientes, para lo cual se extrajeron 10 ml de sangre de cada individuo. Mediante diversas disoluciones se procedió a la lisis de eritrocitos y leucocitos hasta obtener el ADN. El ADN fue diluido hasta una concentración de 0.2 mg/ml para ser utilizado en la PCR (reacción en cadena de la polimerasa). El producto final de la PCR se sometió a electroforesis. Los resultados obtenidos después de analizar nuestra muestra poblacional nos permiten concluir: - Hemos encontrado en nuestra población de enfermos con EII un incremento de la frecuencia de antecedentes familiares de EII y psoriasis respecto a otras poblaciones estudiadas. - En nuestro grupo de pacientes con enfermedad de Crohn la frecuencia del alelo CCR5-D32 es significativamente menor que la observada en la población control sana (7% vs. 17%), mientras que en los pacientes con colitis ulcerosa no existen diferencias significativas respecto a la población control (14.28% vs. 17%). Sin embargo, la existencia o ausencia de espondiloartropatía no supone un factor diferencial en la frecuencia de este alelo. -No hemos encontrado diferencias entre las frecuencias génicas y genotípicas de los polimorfismos a 2 MG D/I 5 pb y ECA-I/D entre pacientes y controles, ni entre ambos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
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Tesis 2006-010
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