Mecanismos moleculares de la señalización por el TNFR2

Abstract

El TNF (Factor Necrosis Tumoral) es una citoquina altamente pleiotrópica que media sus acciones a través de su unión a dos receptores celulares de superficie, denominados TNFR1 y TNFR2. Mientras que la biología de TNFR1 ha sido exhaustivamente estudiada, mucho menos se conoce el TNFR2. El TNFR2 carece de actividad cetalítica intínseca por lo que toda su señalización posterior depende del reclutamiento de proteínas adaptadoras. El TNFR2 reclusa de modo directo a TRAF2 (Factor Asociado al Receptor del TNF) a través de un módulo SKEE, comprendido entre los aminoácidos 402-405 de la región intracelular del receptor y esta asociación de lugar a la activación de las rutas de señalización del factor de transcripción NF-?By la quinasa JNK. Recientemente se ha descrito que TRAF2 es degradado por el TNFR2, complicando la interpretación lineal TNFR2-TRAF2 señalización clásicamente considerada. En el presente trabajo se ha estudiado en profundidad la biología funcional y estructural del TNFR2. Mediante el empleo de deleciones y mutaciones del receptor hemos determinado la existencia en el TNFR2 de dos zonas previamente desconocidas con implicaciones en la señalización. Una de estas regiones, localizada en los últimos 15 aminoácidos del receptor, es capaz de activar al factor de transcripción NF-kappaB así como de interaccionar con TRAF2, aunque no se engloba dentro de las previamente descritas como secuencias consenso de unión TRAF2. La segunda región determinada en este trabajo, localizada entre los aminoácidos 343-378 del receptor, está implicada en la degradación de TRAF2 en la activación de NF-kappaB y en la activación de JNK por el receptor. Así, esta región es necesaria para la satisfactoria activación del NF-kappa B y al mismo tiempo participa en la inducción de la degradación de la proteína adaptadora TRAF2, por lo que representa un punto de controliniciación-finalización de la activación de NF -kappaB [...]