Regulación del receptor de estrógenos alfa: interacción con la calmodulina, localización subcelular y degradación

Abstract

La unión del receptor de estrógenos (RE) alfa a la calmodulina constituye una característica diferencial respecto al receptor de estrógenos beta. Esta interacción hace que el RE tenga una actividad transcripcional basal y que su degradación sea más lenta, además de permitir la regulación de la actividad transcripcional del mismo por los antagonistas de la calmodulina y la melatonina. Esta unión están implicados los residuos de la región bisagra del receptor de estrógenos alfa: isoleucina 298-lisina y lisinas 302-303. Los resultados obtenidos en este trabajo con diferentes receptores mutados demuestran que la calmodulina no es necesaria para la actividad transcripcional del receptor inducida por el estradiol. La lisina 303 del RE alfa también se encuentra implicada en procesos de acetilación y ha sido identificada su mutación a arginina en un gran número de lesiones premalignas de mama. Las células en las que se sobreexpresa este receptor mutado (RE K303R) proliferan en respuesta a concentraciones más bajas de estradiol que las células normales. Nuestro resultados demuestran que este efecto se corresponde con una mayor actividad transcripcional tanto de los homodímeros (RE K303R/RE K303R) como los heterodímeros con el receptor alfa silvestre (RE K303R/RE alfa) en promotores que contiene elementos de respuesta a estrógenos. El receptor RE K303R tiene la particularidad de que une calmodulina y sin embargo no es sensible a la acción de los antagonistas de la misma. Además, la actividad transcripcional sobre promotores que contienen sitios de unión a AP-1 es inhibida por acción del estradiol. Esta respuesta no se encuentran condicionadas por el cambio de lisina a arginina sino asociadas a la desaparición de la lisina 303 como se deduce del hecho de que el mutante en esta lisina por alanina (RE K303A) tiene un comportamiento análogo al RE K303R. [...]