Síntesis de análogos 6-s-cis y 6-s-trans2-sustituidos de la 1a,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 a partir de los ácidos quínico y siquímico. Estudio de su actividad biológica

Abstract

En la ultima década, se ha incrementado de manera considerable el conocimiento sobre el mecanismo de acción de la Vitamina D debido a los estudios que se han llevado a cabo relacionados con la química, la fisiología, la biología y el análisis conformacional de este compuesto. El descubrimiento de las actividades biológicas de la 1,a25-dihidroxivitamin D3, la forma hormonalmente activa, ha permitido utilizar la Vitamina D3 en el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, la psoriasis, la osteoporosis, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. En esta Tesis Doctoral, queha sido dividida en tres capítulos, se ha realizado la síntesis y la evauación biológica de nuevos análogos de la Vitamina D3. En el primer capítulo se han desarrollado métodos sencillos que proporcionan un fácil acceso a la síntesis de análogos de los ácidos quínico y siquímico, incluyen el (-)-4-epi-siquimato de metilo y los 4,5-epoxi derivados de los mencionados ácidos, que son importantes sintones quirales para la preparación de nuevos análogos de la 1a,25-dihidroxivitamina D3. Además, estos derivados epóxido se transformaron en scyllo-quinato de metilo y (+)-3-epi-siquimato de metilo mediante procesos que implican la apertura regio- y estereoselectiva del anillo del epóxido. Los resultados obtenidos han sido publicados en: Novel and efficient synthesis of (-)-methyl 4-epi-shikimate and 4,5-epoxy-quinic and -shikimic acid derivatives as key precursors to prepare new analogues. L. Sánchez-Abella, S. Fernández, N. Armesto, M. Ferrero, and V. Gotor, J. Org. Chem., 2006, 71, 5396-5399. El segundo capítulo describe la síntesis de nuevos análogos de la previtamin D3, bloqueados en la forma 6-s-cis, a partir del ácido siquímico y sus correspondientes isómeros 3-epi, 4-epi y 5-epi. Se ha evaluado in vitro la actividad biológica de estos análogos. El más activo en la inhibición de la proliferación de células MCF-7 fue el (...)