Regulación de la biosíntesis de los antibióticos tienamicina y cefamicina en Streptomyces cattleya

Abstract

El descubrimiento y desarrollo de los antibióticos ß-lactámicos está entre los logros más poderosos y exitosos de la ciencia y la tecnología actual. Estos antibióticos han sido unos de los primeros agentes antimicrobianos disponibles para el tratamiento de enfermedades infecciosas y constituyen el grupo de compuestos de origen natural más importante con aplicación médica, gracias a ellos se ha aliviado el dolor y el sufrimiento de mucha gente en todo el mundo (Demain y Elander, 1999). Desde hace muchos años es conocido que existe un control sobre la biosíntesis de los antibióticos en los microorganismos productores, pero los mecanismos moleculares mediante los cuales sucede se van descubriendo lentamente. Teniendo en cuenta que la comprensión de los mecanismos de control molecular sobre la biosíntesis de metabolitos secundarios farmacológicamente activos es muy importante en el sector farmacéutico, a lo largo de la presente tesis se ha profundizado en el estudio de la regulación de la carbapenema más relevante actualmente, la tienamicina. La tienamicina fue la primera carbapenema que se descubrió, desde entonces se ha usado para el tratamiento de más de 26 millones de pacientes (Rodloff y col., 2006), debido a que es una de las actividades antibacterianas más potentes que se conocen, presenta un amplio espectro de acción y es resistente frente la acción de la mayoría de las ß-lactamasas bacterianas. Cuando iniciamos este trabajo se había localizado y secuenciado la agrupación génica de biosíntesis de tienamicina y mediante análisis bioinformáticos se habían identificado veintidós genes a los cuales les habían sido asignados distintas funciones en la biosíntesis del antibiótico (Núñez y col., 2003). Estos trabajos abrieron el camino a la investigación sobre los mecanismos moleculares de biosíntesis de tienamicina y su regulación, siendo esta última el objeto de estudio del presente trabajo. Una vez que se puso a punto el crecimiento y producción el siguiente objetivo fue estudiar los mecanismos de regulación de la agrupación génica de biosíntesis del antibiótico. En el cluster thn de biosíntesis de tienamicina se habían identificado dos posibles reguladores de la transcripción, thnI y thnU, ya que los productos deducidos a partir ambos genes mostraban similitud con diferentes tipos de activadores de la transcripción de biosíntesis de antibióticos. El principal objetivo de nuestro trabajo fue el estudio de los reguladores transcripcionales del agrupamiento génico thn de biosíntesis de tienamicina. A lo largo de este trabajo se identificó un regulador transcripcional de parte de los genes del agrupamiento génico thn y se delimitó dicho agrupamiento. También fueron identificados dos reguladores transcripcionales de agrupamiento génico de cefamicina (antibiótico también producido por S. cattleya) y se estudio la organización de los genes de biosíntesis de cefamicina C en S. cattleya.