Patrones de expresión de metaloproteinasas 2 y 9 y de sus inhibidores en tumores superficiales de vejiga de alto riesgo

Abstract

El objetivo de este trabajo fue examinar la expresión de MMP2, MMP9, TIMP1 y TIMP2 en piezas de tumor vesical T1G3 comparándola con el resto de grupos de riesgo. Además, se estudió la relación de estos marcadores histológicos con las características tumorales y se analizó la evolución clínica en función del resultado de los marcadores. Se estudiaron retrospectivamente 109 muestras de tumor vesical de diferentes estadios y grados de pacientes con una media de edad de 67,8 años (31-94). De los 99 casos válidos, 58 (58,6%) fueron T1G3. Se realizó el estudio inmunohistoquímico mediante sistema EnVision + y cuantificación de resultados por un único observador de forma independiente. Se recogieron las variables de cada tumor referidas a las características de la neoplasia y a la evolución de los pacientes en cuanto a recurrencia y progresión. P53 se valoró según fuera su positividad mayor o menor del 10%, respecto a las metaloproteinasas y sus inhibidores se analizó la positividad (+/-), porcentaje de positividad (ausencia, 0-10,10-50, > 50), grado (ausencia, débil, medio alto) y distribución de la misma en los casos en que fue positiva la expresión (focal, heterogénea, homogénea). Se utilizó el test de Student para comparar las medias de dos categorías dentro de una misma variable dependiente y el análisis de la varianza (razón F) para comparar más de dos medías. Se realizaron agrupaciones de variables cualitativas en conjuntos homogéneos para facilitar el estudio multivariante posterior. Para conocer la existencia de asociación entre variables realizamos tablas de contingencia y la prueba de Chi2 de Pearson. Se calculó la significación para este estadístico, así como los riesgos relativos entre cada grupo (grado de asociación) cuando se demostró asociación estadística entre ellos. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier. Posteriormente, se realizó la prueba del rango logarítmico (log-rank), comparando de forma las curvas de supervivencia y evaluando así el efecto de cada uno de los factores pronósticos sobre los tiempos libres y la supervivencia cáncer específica. Se encontró positividad para la expresión de MMP2 en 81 casos (81,8%), MMP9 en 13 casos (13,1%), TIMP1 en 25 casos (25,3%), y TIMP2 en 73 casos (73,7%). Además como para establecer comparaciones también se valoró p53, esta fue positiva en 57 casos (57,6%). Una vez obtenidos estos resultados preliminares, a pesar del esfuerzo que supuso realizar los cuatro marcadores, la ausencia de expresión de MMP9 y TIMP1 en un porcentaje tan alto de casos y a pesar de realizar estudios preliminares con varios kits comerciales nos hizo a partir de este punto estudiar solo MMP2 y TIMP2. Con respecto a MMP2, los tumores T1G3 tuvieron una distribución significativamente más heterogénea (p: 0,034) y en los casos de alto grado de 3 o más cms fue significativamente (p: 0,043) positiva. En tumores T2-4 de 3 o más cms la expresión de MMP2 estuvo significativamente (p: 0,023) por encima del 10%. En cuanto a supervivencia con una mediana de seguimiento de 53,5 meses (8-144), no se encontraron diferencias significativas en el tiempo libre de enfermedad ni en el tiempo hasta la progresión según los parámetros de MMP2. En el grupo T1G3, de los tumores p53 negativos casi todos fueron MMP2 positivos. En los tumores p53+, cualquier grado de positividad se asoció significativamente (p: 0,003) a peor supervivencia cáncer específica. En tumores T2-4, la presencia de MMP2 focal también se asoció significativamente a un menor tiempo libre desde la cistectomía (p: 0,0016) y solamente se encontraron diferencias significativas en la supervivencia cáncer específica entre los tumores que fueron MMP2 negativo (mayor tiempo) y los que fueron negativos (p: 0,04). En los tumores T1G3 no se encontraron diferencias significativas en el tiempo libre de enfermedad según los parámetros de TIMP2. Entre el p53+, aquellos con una expresión homogénea tuvieron un mayor tiempo libre de enfermedad que los que tuvieron una expresión heterogénea con diferencias significativas en este caso (p: 0,03). No se encontraron diferencias significativas en el tiempo hasta la progresión según los parámetros de TIMP2 ni tampoco en el tiempo de supervivencia cáncer-específica así como tampoco se encontraron diferencias en la supervivencia de los tumores T1G3 p53+ según TIMP2.