El lupus eritematoso en Asturias: epidemiología, inmunología y asociación con polimorfismos genéticos de IL-10 y TNF-alfa

Abstract

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la alteración de los mecanismos reguladores del sistema inmunológico que conlleva a la presencia de inflamación crónica que afecta muchos órganos. Aunque se desconoce la etiología del LES, hay muchas evidencias que ponen de manifiesto la relevancia de factores ambientales y genéticos. El presente estudio es el primero que analiza la epidemiología del LES en población española. Encontramos unos valores de prevalencia e incidencia de LES en Asturias similares a los descritos en poblaciones caucasoides de Europa central y USA. En nuestra serie de pacientes podemos ver diferencias en función del sexo, de modo que la relación mujer/hombre varía en función de la edad de diagnóstico. Observamos que la edad media de diagnóstico en hombres es significativamente mayor que en mujeres. Todos los datos de pacientes se recogieron en un registro, que se sirvió de base para investigar las características inmunológicas y genéticas de los pacientes de LES asturianos. En primer lugar, examinamos las frecuencias de los autoanticuerpos más relevantes en nuestra población lúpica y observamos que eran similares a los descritos en otros estudios en los que se analizan pacientes caucasoides. El análisis de nuestros datos mostró asociación de anticuerpos anti-Ro/SSa con una mayor presencia en el sexo femenino. Los anticuerpos anti-RNP y anti-Sm se encontraron más frecuentemente en pacientes pediátricos, y en general, se observa una tendencia hacia una mayor prevalencia de autoanticuerpos en los pacientes con edad de diagnóstico temprana. Además, nos propusimos analizar la presencia y las características fenotípicas de linfocitos T CD4+CD25low y CD4+CD25high T en sangre periférica de pacientes de LES. Las células T reguladoras naturales han sido analizadas en varias enfermedades autoinmunes mostrando resultados contradictorios en la mayoría de los casos. Las T reguladoras naturales (Treg) son una población de células T CD4+CD25+ que suprimen la activación y la expansión de células T autorreactivas. Nuestros resultados indicaron que los pacientes tratados con glucocorticoides presentaban niveles elevados de células CD25high, mientras que los pacientes sin tratamiento corticoideo o bajo tratamiento antipalúdico o inmunosupresor tenían niveles similares a los hallados en controles. Por otra parte, quisimos investigar la posible influencia de polimorfismos funcionales presentes en el promotor de las citocinas IL10 (-1082A/G) y TNF¿ (-308 A/G) en la susceptibilidad a padecer lupus eritematoso sistémico (LES) y discoide (LED), y su asociación con las características inmunológicas. La producción de IL-10 y TNF¿, dos reguladores de la respuesta inflamatoria con efectos opuestos, se ha encontrado profundamente desregulada en LES, sugiriendo que estas citocinas podrían estar involucradas en la patogénesis del LES. Los polimorfismos genéticos en el promotor de los genes de IL-10 y TNF¿ se han asociado con distintos niveles de síntesis de citocina tras la estimulación de linfocitos in vitro y se cree que variaciones en la producción basal de IL10 y TNF¿, así como la interacción entre las dos citocinas, podría influenciar la susceptibilidad a padecer la enfermedad al modular la respuesta inmune inicial. Encontramos que los genotipos altos productores de TNF¿ (-308AA o AG) se asociaron con el desarrollo de LES independientemente de los alelos de IL-10, mientras que el riesgo de desarrollar LED y la prevalencia de la lesión discoide en el LES fue mayor en los pacientes de genotipo productor de alto IL10/bajo TNF¿ (-1082GG/-308GG). La interacción de estas citocinas también influye en la presencia de autoanticuerpos. Los anticuerpos anti- Sm son más frecuentes entre pacientes bajos productores de ambas citocinas , un genotipo no asociado con la incidencia de lupus, mientras que los pacientes de genotipo bajo IL10/alto TNF¿ tienen las mayores frecuencias de anticuerpos anti-SSa y anti-SSb. Los antipalúdicos han sido ampliamente utilizados como agentes antirreumáticos en el tratamiento del LES y otras enfermedades reumátológicas, aunque su mecanismo de acción no es totalmente conocido. Sin embargo, se sabe que la respuesta efectiva al tratamiento varía entre los pacientes. Por ello, quisimos analizar el efecto de los antipalúdicos en los niveles séricos de IFN¿, TNF¿ e IL-10 y en la población de células T reguladoras (Treg) y evaluar la posible influencia de los polimorfismos genéticos funcionales del TNF¿ y la IL-10 en la respuesta al tratamiento con antipalúdicos. En nuestro estudio detectamos niveles séricos significativamente elevados de IFN¿ y TNF¿ en la población total de LES comparados con controles. Sin embargo, los pacientes tratados con antipalúdicos mostraron niveles séricos de TNF¿ similares a los de controles, sugiriendo un efecto muy valioso de este tratamiento al disminuir los niveles de TNF¿ in vivo. Además, la reducción de los niveles de TNF¿ por antipalúdicos en pacientes de LES está influenciado por los polimorfismos presentes en el promotor de los genes de IL-10 y TNF¿. Observamos que la inhibición del TNF¿ mediada por antipalúdicos era significativa únicamente en pacientes con genotipo alto productor de TNF¿ o bajo de IL-10, siendo éstos los mejores respondedores a la terapia con antipalúdicos y desarrollando una enfermedad con severidad moderada con un buen curso bajo este tratamiento. Además, los pacientes con el genotipo bajo IL-10/alto TNF¿ tratados con antipalúdicos presentaban un porcentaje incrementado de la población Treg, que se correlacionaba inversamente con los niveles de TNF¿. Finalmente, los pacientes que reciben antipalúdicos con el genotipo opuesto (alto productor de IL-10/bajo de TNF¿) tenían niveles significativamente elevados de IFN¿ e IL-10, dos citocinas que han sido asociadas con la actividad del LES. Nuestros hallazgos sugieren que el efecto beneficioso de los antipalúdicos en los pacientes de LES con genotipo bajo IL-10/alto podría ser atribuible, al menos en parte, a la disminución de los niveles de TNF¿ in vivo y al incremento en la actividad de las células Treg.