Ratones de senescencia acelerada como modelo de estudio del envejecimiento y de un tratamiento crónico con melatonina

Abstract

El estrés oxidativo fue postulado como el principal factor causal del proceso del envejecimiento por Harman en 1981. Por ello, el suplemento de antioxidantes en la dieta incrementa la vida media a través de un control o reversión de los daños oxidativo, como es el caso de la melatonina, cuyas propiedades antioxidantes han conllevado su amplio uso en investigación para el control del estrés oxidativo asociado al envejecimiento. Por otro lado, dentro de los ratones SAM (senescence accelerated mice), los ratones SAMR1 presentan una senescencia muy similar al envejecimiento fisiológico, y los SAMP8, una senescencia acelerada, con alteraciones asociadas a la vejez, principalmente cognitivas e inmunológicas. Debido a estas premisas, el principal objetivo de esta tesis fue determinar el posible uso de los ratones SAMP8 como un modelo adecuado para el estudio del envejecimiento y el efecto de un tratamiento con melatonina a largo plazo, e iniciado a edades tempranas de la vida de los animales (1 mes), para evaluar el papel protector de este antioxidante frente a los daños asociados al estrés oxidativo en senescencia acelerada (ratones SAMP8) y normal (ratones SAMR1) en ambas cepas murinas descritas. El incremento del estrés oxidativo, y daños asociados, fue muy pronunciado en todos los órganos estudiados de los ratones SAMP8, en comparación con los SAMR1 a los 5, y sobre todo, a los 10 meses de edad. En el caso del cerebro, los daños por estrés oxidativo fueron muy tempranos y asociados a procesos de neurodegeneración, e inflamación mediada por la señalización redox NF-kB. En el caso del bazo, el estrés oxidativo y una señalización defectuosa en la ruta NF-kB, caracterizó la inmunosenescencia de los ratones SAMP8, contribuyendo a los problemas inmunológicos característicos de esta cepa. De esta forma, los resultados presentados afianzan el papel clave del estrés oxidativo como factor principal del proceso de envejecimiento, y de la base principal para el desarrollo de patologías asociadas a la edad.El nivel de estrés oxidativo fue superior en el hígado de los ratones SAM hembras, en comparación con los machos en cada cepa, incluso ya a edades tempranas (5 meses), siendo aún más pronunciado a edades avanzadas (10 meses). Sin embargo, el órgano es capaz aún de responder frente a los daños que está experimentando con la edad, incrementando notablemente la defensa antioxidante sobre todo en las hembras. En el caso del bazo observamos déficits de función, muerte celular y un mayor daño oxidativo también más pronunciados en las hembras SAM frente a los machos. Determinamos, así, un papel clave del sexo en la susceptibilidad al daño por estrés oxidativo durante el envejecimiento. Los procesos de muerte celular, tanto por apoptosis como autofágicos, fueron defectuosos en el cerebro de ambas cepas de ratones SAM, favoreciendo la acumulación de daños y la neurodegeneración. Sin embargo, ambos tipos de muerte celular fueron notablemente incrementadas en el bazo de los ratones SAMP8, por lo que la pérdida celular contribuye a la inmunosenescencia, también, acelerada. La autofagia fue considerada, sin embargo, un mecanismo de respuesta frente a los procesos de estrés oxidativo y muerte celular asociados específicamente al bazo de los ratones SAMP8. El papel antioxidante de la melatonina fue especialmente protector en los ratones SAMP8, Por último, y en base a los resultados presentamos, consideramos a los ratones de senescencia acelerada, SAMP8, un modelo muy adecuado para el estudio de los procesos implicados en el envejecimiento, tanto a nivel fisiológico, como en situación de patología.