Relaciones estructura-función en el receptor de TRH

Abstract

El receptor de TRH pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G, mostrando siete grupos de aminoácidos hidrofóbicos que presumiblemente constituyen hélices alfa que atraviesan la membrana. Mediante mutagénesis dirigida se ha estudiado la importancia que para la funcionalidad de este receptor tienen cuatro residuos aminoácidos: tres Cys situadas en las posiciones 179, 335 y 337, y una Gln situada en la posición 105. En todos los casos se trata de posiciones altamente conservadas en la mayoría de los receptores acoplados a proteínas G. La mutación de la Cys 179 a Gly causa la práctica eliminación de la respuesta a la TRH en los oocitos que expresan este receptor mutante. Este resultado, junto con los obtenidos en otros receptores como el beta-adrenérgico o la rodopsina, indican que la Cys 179 participa en la formación de un puente disulfuro importante para la funcionalidad del receptor. Las Cys 335 y 337 se encuentran en la región carboxilo terminal en posiciones que se han implicado en procesos de palmitoilación en otros miembros de la familia. La sustitución de las Cys 335 y/o 337 por Gly causa una reducción de la respuesta a la TRH en oocitos, siendo este un efecto aditivo y que no esta motivado por una disminución en la afinidad de los receptores mutantes por la hormona. Parece probable que ambos residuos estén palmitoilados generando así un cuarto bucle citoplásmico importante para la interacción receptor-proteína G. Asimismo, y contrariamente a lo propuesto recientemente por otros autores, ni el truncamiento del receptor de TRH en la posición 335 ni la mutación de las Cys 335 y 337 a Gly causan la activación constitutiva del mismo. La Gln 105 ocupa una posición en la cual los receptores de las aminas biogénicas poseen un residuo acídico conservado que ha sido implicado en la función de contracarga del ligando y en la formación del complejo ternario agonista-receptor-proteína G la sustitución de la Gln.