Aziridina-2-carboxamidas y derivados enantiopuros: preparación bacteriana y quimioenzimática, reacciones de apertura y procesos de expansión aparente de sus anillos

Abstract

Las aziridinas ópticamente activas son compuestos de gran interés en química orgánica convencional, por sus aplicaciones sintéticas, y en química médica, por la actividad biológica de muchas de ellas. Desde el punto de vista sintético, su principal característica es la tensión de anillo que presentan, lo que las convierte en sustratos susceptibles de ser atacados por un gran número de nucleófilos de naturaleza variada, y por tanto, en intermedios de gran valía. Los temas fundamentales de esta tesis son: (a) la resolución de aziridina-2-carbonitrilos y -2-carboxamidas mediante hidrólisis del grupo nitrilo o amida catalizada por la cepa bacteriana Rhodococcus rhodochrous IFO 15564, y (b) la obtención de productos con alto valor añadido, como alfa-aminoácidos no naturales, diaminas vecinales o carbamatos cíclicos, a través de procesos de apertura nucleófila y expansión de anillo de las aziridina-2-carboxamidas enantiopuras obtenidas en la biotransformación. El trabajo realizado se ha dividido en cuatro capítulos. Capítulo 1. Se ha llevado a cabo eficazmente la resolución de una serie de N-alquil/arilaziridina-2-carbonitrilos y -2-carboxamidas con el concurso de la bacteria Rhodococcus rhodochrous IFO 15564, la cual expresa actividades de nitrilo hidratasa y amidasa. Por otra parte, se ha probado la capacidad de las aziridina-2-carboxamidas enantiopuras, obtenidas en la hidrólisis bacteriana, para actuar como intermedios clave en la síntesis de sustancias de interés, tales como alfa-aminoácidos o diaminas vecinales ópticamente puras. Parte del trabajo incluido en este capítulo se encuentra recogido en la siguiente publicación: Org. Lett. 2007, 9, 521-524. R. Morán-Ramallal, R. Liz, V. Gotor, Bacterial preparation of unactivated aziridine-2-carboxamides and their transformation into enantiopure nonnatural amino acids and vic-diamines. Capítulo 2. La cepa bacteriana R. rhodochrous IFO 15564 se ha mostrado como un catalizador eficaz para la resolución de (±)-trans-3-arilaziridina-2-carboxamidas por hidrólisis enantioselectiva de las mismas. Además, a través de reacciones de apertura nucleófila sobre las (2R,3S)-aziridina-2-carboxamidas enantiopuras obtenidas en la biotransformación, se ha sintetizado un conjunto de alfa-aminoácidos no proteinogénicos, así como una diamina ortogonalmente protegida, todos ellos enantioméricamente puros. Capítulo 3. Se ha puesto a punto una metodología eficiente para la conversión de N-alquil/arilaziridina-2-carboxamidas enantiopuras en 1,3-oxazolidin-2-onas. Este proceso involucra tres etapas: una reducción, una alcoxicarbonilación y una expansión aparente de anillo. La etapa clave del método es el paso final de expansión, el cual ha resultado ser, para todos los casos estudiados, regio- y estereoselectivo. Con el objeto de explicar dicha regio- y estereoselectividad se ha estudiado el proceso, además de experimentalmente, desde un punto de vista teórico mediante cálculos DFT. Como aplicación de la metodología desarrollada, se ha empleado una de las oxazolidin-2-onas sintetizadas como precursora del antibiótico linezolida. Parte del trabajo incluido en este capítulo se encuentra publicado en: Org. Lett. 2008, 10, 1935-1938. R. Morán-Ramallal, R. Liz, V. Gotor, Regioselective and stereospecific synthesis of enantiopure 1,3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(Boc-aminomethyl)aziridines. Preparation of antibiotic linezolid. Capítulo 4. Se ha diseñado una estrategia sintética para la obtención de carbamatos cíclicos enantiopuros, 1,3-oxazinan-2-onas o 1,3-oxazolidin-2-onas, a partir de (2R,3S)-3-arilaziridina-2-carboxamidas, mediante un proceso que implica dos etapas: una reducción y el tratamiento con Boc2O de la aziridinoamina obtenida. La etapa determinante de la estrategia es la expansión de anillo de las (2S,3S)-3-aril-1-Boc-2-(Boc-aminometil)aziridinas, la cual determina el tipo de heterociclo que se forma. La obtención de uno u otro carbamato, o incluso una mezcla de ambos, depende fuertemente de la naturaleza del sustituyente unido al anillo bencénico, y este hecho se ha tratado de explicar mediante cálculos DFT.