Anexina A10, un nuevo modelo estructural con expresión génica y función asociada a procesos de secreción celular

Abstract

Las características biológicas generales de las anexinas incluyen muchas acciones directa o indirectamente relacionadas con determinados procesos protectores en neoplasia, estrés celular y posiblemente en el desarrollo de tejidos. De entre ellas podemos destacar su papel en el tráfico y la remodelación de membranas, la morfología celular, su participación en determinados procesos de transducción de señales celulares, en la inmunosupresión, apoptosis y anticoagulación, y en la respuesta frente a diversos estímulos de proliferación y diferenciación celular. La anexina A10 se descubrió a partir del análisis de las bases de datos de secuencias expresadas, observándose diferencias en la estructura primaria con respecto a la de otros miembros de la superfamilia de las anexinas. La estructura de la proteína resulta atípica al carecer de tres de los cuatro sitios tipo II de unión a calcio y fosfolípidos, considerados como la característica distintiva de todas las anexinas, sugiriendo que su respuesta a estímulos celulares debe ser bien distinta a las de otras anexinas. Comparativamente con otras anexinas, posee bajos niveles de expresión génica, con una limitada representación en las bases de datos de secuencias expresadas y bastante específica de tejido. Estas características hacen de la anexina A10 un excelente modelo de estudio experimental por aportar nuevos datos sobre las estructuras, los mecanismos y las funciones distintas de las 12 anexinas de vertebrados. Durante esta tesis se ha llevado a cabo el estudio detallado de la anexina A10 en cuanto a la expresión génica y su regulación, las propiedades de la proteína y su localización celular. El fin de este trabajo ha sido aportar conocimiento original sobre nuevos mecanismos, papeles fisiológicos en la acción de las anexinas y así ampliar la perspectiva que se tiene actualmente de la superfamilia. La identificación de los elementos reguladores y estructurales clave, mediante análisis genómico comparativo, proteómico y evolutivo y el estudio de las propiedades fisicoquímicas y bioquímicas de la proteína recombinante nos han proporcionado nuevos conocimientos sobre los mecanismos alternativos de interacción con membranas biológicas y otros ligandos que parece posible que la anexina A10 haya adquirido a lo largo de la evolución. El conocimiento detallado de los patrones de expresión génica y de la regulación del gen de la anexina A10 mediante el estudio de su región promotora ha puesto de manifiesto la especificidad funcional de esta proteína en el tracto gastrointestinal. Durante el desarrollo de este trabajo de investigación se han obtenido resultados muy relevantes para entender mejor la función de la anexina A10 en tejidos gastrointestinales, fundamentalmente en estómago, páncreas e intestino. Así, en estos estudios, se ha encontrado una localización muy específica de la anexina A10 en las células productoras de mucus junto con otros factores protectores de la mucosa gástrica e intestinal. Las conclusiones derivadas de este trabajo han permitido la identificación de nuevos modelos apropiados para el futuro estudio funcional mediante la realización de experimentos de búsqueda interacciones moleculares y de silenciamiento génico o knockdown. Estos estudios nos permitirán desvelar a nivel mecanístico el papel que la anexina A10 juega en los procesos de secreción que tienen lugar en determinados compartimentos celulares de los tejidos del tracto gastrointestinal, mediante un mecanismo de acción específico para esta proteína basado en las propiedades estructurales y de unión únicas que presenta esta anexina.