Células T reguladoras y efectoras en el lupus eritematoso sistémico. Efecto de los corticoides sobre la expresión de FOXP3 y la producción de IL-17

Abstract

El Lupus Eritematoso Sistémico es una enfermedad autoinmune que puede presentar una gran variedad de características clínicas e inmunológicas y en la cual las células T efectoras y reguladoras juegan un papel clave. Se han creado muchas expectativas en el uso de la transferencia adoptiva de células Treg para el tratamiento de muchos desórdenes inmunes, lo que ha hecho necesario el desarrollo de protocolos para generar o expandir esta población in vivo o in vitro. Dado que los glucocorticoides han demostrado ser capaces de incrementar la expresión de FOXP3, podrían ser incluidos en estos protocolos. Los resultados derivados de esta tesis doctoral muestran que la dexametasona incrementa significativamente la expresión de FOXP3 y genera células CD25high anérgicas con características fenotípicas de las células Treg naturales, pero incapaces de inhibir significativamente la proliferación celular. De igual forma, aunque la dexametasona fue capaz de incrementar la expresión de FOXP3 en células Treg generadas in vitro con TGFß, de nuevo este efecto no se correlacionó con un incremento en la actividad supresora. El hecho de que las células CD4+CD25high procedentes de pacientes de LES tratados con prednisona no muestren una capacidad antiproliferativa significativamente mayor que las de los pacientes bajo otros tratamientos parece avalar los resultados obtenidos in vitro. Tomados en conjunto, estos datos apoyan la idea de que en humanos la expresión de FOXP3 no es un atributo exclusivo de las células Treg, por lo que el uso de FOXP3 como marcador de esta población debe ser realizado con cautela, especialmente en pacientes con enfermedades inflamatorias o aquellos que se encuentran bajo tratamiento con corticoides. El estudio de las células T CD4+ efectoras en pacientes de LES e individuos sanos mostró que el aumento de la población Th17 observado en pacientes está relacionado con el uso de dosis intermedias/altas de glucocorticoides. En estos pacientes se encontró una correlación positiva entre el ratio Th17/Th1 y el índice SLEDAI. Aunque no se halló ninguna asociación con las manifestaciones clínicas, resultó interesante el incremento en la población Th17 mostrado por los pacientes con anticuerpos anti-ENA, que sugiere la posibilidad de utilizar estos autoanticuerpos como biomarcadores de exceso de respuesta Th17, fundamentalmente en pacientes susceptibles de ser tratados con glucocorticoides. El análisis de la expresión génica de IL-6R, IL-12R, STAT3 y STAT4 sugiere que el efecto de los glucocorticoides sobre el balance Th17/Th1 está mediado por su capacidad para incrementar la expresión de IL-6R y STAT3. Por último, el análisis de las diferentes subpoblaciones de células FOXP3+ en el LES mostró un aumento de las células que expresaban este factor de transcripción dentro de las poblaciones CD25- y CD25low. La proporción de células CD25-FOXP3+ en pacientes se encontró asociada con la evolución de la enfermedad y el descenso de los linfocitos T CD4+, mientras que el incremento de la población CD25lowFOXP3+ parece estar relacionado con activación celular. Nuestros resultados sugieren que estas dos poblaciones carecen de actividad supresora, lo que nos induce a postular la hipótesis de que las células FOXP3+CD25- constituyen una población de células anérgicas ¿estado asociado a la expresión de FOXP3¿ que podrían originarse como mecanismo de autocontrol de la inflamación o como consecuencia del tratamiento con corticoides. Por otra parte, aunque el porcentaje de células Treg clásicas, CD25highFOXP3+, fue similar en pacientes y en controles, su actividad funcional parece estar alterada en el LES, ya que no se correlacionan negativamente con las células efectoras Th productoras de citocinas como ocurre en controles. Además, las células CD25high de pacientes activos tienden a producir más IL-17, estando el balance IL-17+/FOXP3+ significativamente aumentado en esta población. Estos hallazgos, junto con el hecho de que los niveles séricos de IL-17 se correlacionan con el número de células CD25highFOXP3+ en pacientes, sugiere que las células Treg de los pacientes de LES tienden a trans-diferenciarse en células Th17.