Análisis funcional de la protocadherina PCDHGC3 en el fenotipo metastásico de paragangliomas y feocromocitomas

Abstract

Los paragangliomas (PGLs) y feocromocitomas (PCCs), colectivamente PPGLs, son tumores raros derivados de células neuroendocrinas. La mayoría tienen un comportamiento clínico benigno, pero hasta un 25% son tumores malignos causantes de metástasis a distancia. Hoy en día, los marcadores de la enfermedad metastásica son limitados, por lo que existe una necesidad creciente de encontrar nuevos biomarcadores pronósticos capaces de identificar pacientes con un alto riesgo de metástasis. Muchos pacientes con PPGLs tienen mutaciones en la línea germinal en genes bien caracterizados, como aquellos que codifican para el complejo de la succinato deshidrogenasa (SDH). Mutaciones en el gen SDHB se han asociado a PPGLs metastásicos, pero los mecanismos patogénicos aún no se han definido. Estudios previos han demostrado la existencia de hipermetilación global del ADN en PPGLs de pacientes con mutaciones en los genes SDH y han postulado la participación crítica de los genes silenciados epigenéticamente en el desarrollo de estos tumores. No obstante, hasta el momento, ninguno de los eventos epigenéticos se ha podido relacionar con el comportamiento metastásico de los PPGLs con mutaciones en SDHB (SDHB-PPGLs). El trabajo desarrollado recientemente en este grupo de investigación puso de manifiesto que el agrupamiento génico de protocadherinas, PCDHGC, se encontraba metilado en SDHB-PPGLs primarios con comportamiento metastásico y esto se correlacionaba significativamente con una disminución del ARNm de PCDHGC3 y un descenso en la supervivencia de los pacientes. Por este motivo, el presente trabajo se dirigió al análisis de la importancia funcional de la pérdida de PCDHGC3 en células cancerosas. El silenciamiento génico inducido por transfección lentiviral de ARNsh dirigido a PCDHGC3, dio como resultado un aumento significativo de la proliferación celular, del crecimiento clonogénico, de la migración celular y de la invasión colectiva, lo que sugiere que PCDHGC3 puede actuar como supresor tumoral y que el silenciamiento epigenético del gen es crítico para la tumorogenicidad de los SDHB-PPGLs. En conclusión, la metilación de PCDHG3 se propone potencialmente como un biomarcador pronóstico para el desarrollo de metástasis en pacientes con SDHB-PPGLs.