Efecto de la melatonina sobre el retículo endoplasmático en células de leucemia mieloide aguda

Abstract

La melatonina es una hormona indólica producida de forma natural en una variedad de seres vivos, que participa en numerosos procesos biológicos, y presenta efectos beneficiosos sobre la salud. Existen numerosas evidencias del papel antitumoral de la melatonina en una gran variedad de neoplasias, entre ellas la leucemia mieloide aguda (LMA). Este efecto varía según el tipo tumoral, inhibiendo la proliferación en algunos e induciendo la muerte en unos pocos tipos tumorales incluyendo la LMA. Esta muerte celular se relaciona con una inducción temprana de estrés oxidativo. Estas condiciones pro-oxidantes pueden generar estrés en el RE, y consecuentemente, activación de la respuesta al estrés del RE (UPR). En este sentido, otros datos obtenidos por el grupo, apuntan la posibilidad de que la melatonina pueda estar afectado en la homeostasis del RE. Sin embargo, los estudios centrados en el efecto de la indolamina sobre el estrés del retículo en cáncer son limitados y discrepantes. Ante la necesidad de ampliar nuestros conocimientos en relación con este tema, estudiamos el efecto de la indolamina sobre el RE en las líneas celulares de leucemia mieloide aguda, HL-60 (wt) y MV-4-11 (FLT3-ITD). Para ello, analizamos los efectos sobre los niveles celulares de calcio, ya que el RE es un orgánulo esencial en la regulación de la homeostasis del calcio, así como los niveles de expresión de proteínas implicadas en las vías de la respuesta UPR. Nuestros resultados indican que la melatonina actúa de forma diferente en las dos líneas celulares tanto en la modulación del calcio intracelular como en la respuesta UPR. Los resultados del análisis de los niveles de proteínas implicadas en la respuesta al estrés del retículo parecen indicar que la melatonina actúa como un inhibidor sobre la línea celular MV-4-11, ya que disminuye los niveles de expresión de las proteínas analizadas. Adicionalmente, observamos que, en esta línea celular, la inhibición del estrés del retículo induce la muerte de las células, lo que se correlaciona con un aumento de calcio mitocondrial. En este sentido, es bien conocida la relación entre la sobrecarga de calcio mitocondrial y la inducción de muerte celular por un proceso apoptótico. Estos resultados no se observaron en la línea celular HL60 que, a diferencia de la línea celular MV-4-11, no presenta la mutación FLT3-ITD. Los resultados diferenciales observados podrían indicar una posible participación de esta mutación sobre la homeostasis del calcio celular y/o la respuesta UPR. Esta característica podría ser importante a la hora de enfocar nuevas terapias para el tratamiento de la LMA, si bien los restudios deben ampliarse a un mayor número de líneas celulares de cada tipo.