Modelos animales y celulares para el estudio de la Leucemia Linfática Crónica

Abstract

La Leucemia Linfática Crónica (LLC) es la leucemia de adultos más frecuente y una de las neoplasias cuyo genoma ha sido analizado en el ámbito de los consorcios de secuenciación de los genomas del cáncer. La información generada por estos estudios ha propuesto numerosos genes conductores del desarrollo y evolución de la enfermedad, sin embargo, su importancia funcional debe ser analizada en el contexto de sistemas capaces de recrear la complejidad existente en los pacientes, como son los modelos animales. Empleando estos modelos nos hemos propuesto estudiar el papel de algunos microRNAs en la patogénesis de la LLC a través de la generación de ratones portando una doble deficiencia en los genes codificantes de miR15-a/16-1 y la familia miR29. A las 30 semanas de estudio la pérdida de miR29 no genera anticipación en el debut de la enfermedad inducida por la péridida de miR15-a/16-1 (aproximadamente 12 meses). Sin embargo, de manera inesperada hemos observado diferencias significativas de crecimiento entre los ratones miR15-a/16-1-/- y su control salvaje, con un mayor peso en la cepa mutante, sugiriendo un papel metabólico a estudiar para este locus. En este trabajo hemos abordado también la generación de un nuevo modelo murino de tipo knock-in (KI) que presente una de las mutaciones recurrentes identificadas en los estudios de secuenciación y que afecta al transportador de membrana nuclear XPO1. Para ello se diseñó y llevó a cabo una estrategia de edición génica mediante el empleo del sistema CRISPR/Cas9 cuya eficiencia en la generación del ratón denominado XPO1E571K será comprobada de manera inminente ante el próximo nacimiento de los primeros ratones que pueden portar la alteración. Más aún, hemos aplicado esta misma tecnología para la generación de modelos celulares humanos que presenten la mutación XPO1E571K junto con la que afecta al gen SF3B1 (SF3B1K700E), que muestra una concurrencia significativa con la mutación en XPO1 en pacientes de LLC.