Estudio de la susceptibilidad tumoral en ratones deficientes en ADAMTS-12

Abstract

Las ADAMTSs (A Disintegrin And metalloprotease domains with ThromboSpondin motifs) son un conjunto de metaloproteasas de matriz extracellular (MEX) que han sido relacionadas con funciones tanto oncogénicas como anti-tumorales. Estos enzimas pueden ser secretados por células tumorales y del estroma contribuyendo a modificar el microambiente tumoral por múltiples mecanismos. Así, algunas ADAMTSs como ADAMTS-12 pueden hidrolizar o interactuar con un amplio rango de componentes de MEX o factores reguladores de crecimiento, afectando a procesos de adhesión, migración, proliferación celular y angiogénesis. Por otra parte, diferentes ADAMTSs se han encontrado sobreexpresadas, mutadas o epigenéticamente silenciadas en tumores de distinto origen, sugiriendo el impacto directo de estas metaloproteasas en el desarrollo del cáncer. En este trabajo hemos examinado las alteraciones que provocan, en el comportamiento de tres líneas celulares de origen murino, cambios en la expresión de ADAMTS-12. Estas líneas han sido RM1, derivada de carcinoma de próstata; LLC, derivada de carcinoma de pulmón; y MC38, derivada de carcinoma de colon. Nuestros datos indican que las tres líneas celulares expresan endógenamente Adamts12 y que una bajada en los niveles de su expresión mediante interferencia de RNA provoca un descenso en su capacidad invasiva de dos de ellas, RM1 y MC38, lo que sugiere un papel protumoral de la metaloproteasa. Además estas tres líneas nos han permitido iniciar el estudio de la susceptibilidad tumoral del ratón deficiente en Adamts12, TS12(-/-). Los primeros ensayos indican que las tres líneas celulares inyectadas subcutáneamente en ratones TS12(-/-), no inducen la formación de tumores de mayor tamaño que cuando son inyectadas en ratones "wild-type" TS12(+/+). Sin embargo, el modelo de carcinogénesis química mediante uretano revela una mayor susceptibilidad del ratón TS12(-/-) que el TS12(+/+) a formar tumores de pulmón. Estos datos profundizan en la función dual, pro y antitumoral, de ADAMTS-12, que depende de factores tan diversos como la línea tumoral empleada, el microambiente tumoral o la interacción con otros componentes de la matriz extracelular.