Relevancia funcional de la interacción ADAMTS-12-Fibulina-2 en modelos celulares de cáncer de mama

Abstract

A pesar de los numerosos avances en la caracterización de los distintos degradomas, existe un número relevante de proteasas para las cuales no se han identificado sus sustratos o posibles cofactores. Una de estas proteasas es ADAMTS-12 y en nuestro laboratorio se llevaron a cabo ensayos de doble-híbrido que permitieron identificar a Fibulina-2 como una proteína que interacciona con esta metaloproteasa. Las fibulinas son glucoproteínas que participan en el correcto ensamblaje de las fibras elásticas contribuyendo a la elastogénesis tisular. También se ha descrito su participación en procesos tumorales donde desempeñan una función dual ya que se han asociado tanto a efectos potenciadores como inhibidores de la progresión tumoral. En el caso de Fibulina-1, una posible explicación para estos papeles opuestos reside en los ayustes alternativos del gen que la codifica, lo que genera diferentes formas de la proteína que modifican el perfil de adhesión de la célula a los componentes de la matriz extracelular. En el caso de la Fibulina-2, el gen humano que la codifica, FBLN2, se encuentra sobreexpresado en metástasis de diverso origen. Sin embargo, su pérdida de función está relacionada con una mayor migración de células tumorales de carcinoma de mama. Para evaluar la relevancia funcional de la interacción entre ADAMTS-12 y Fibulina-2, se han llevado a cabo diferentes ensayos celulares utilizando las líneas derivadas de tumores mamarios MCF-7 y MDA-MB-231. Los resultados derivados de ensayos de invasión, migración y formación de mamosferas indican que esta interacción provoca efectos anti-tumorales. Además, se indujeron tumores en ratones atímicos utilizando las células MCF-7 que sobreexpresaban tanto FBLN2 y ADAMTS12, que pusieron de manifiesto una importante inhibición del crecimiento de los tumores derivados de las mismas. Estos datos sugieren que la interacción de Fibulina-2 con ADAMTS-12 podría causar los efectos antitumorales atribuidos a estas dos proteínas.