Papel de las sirtuinas en el envejecimiento de cèlulas madre adultas

Abstract

Las Sirtuinas son una familia de desacetilasas dependientes de NAD que juegan un papel fundamental en un gran número de procesos biológicos como la regulación del estado energético de la célula, la diferenciación celular y el envejecimiento. En mamíferos, los 7 miembros de la familia conocidos (Sirt 1-7) son capaces de desacetilar proteínas como TP53, FOXOs o histonas. El primer miembro de la familia, Sirtuina 1, fue inicialmente identificado en levadura (Sir2) como una proteína importante en envejecimiento. Aunque se propuso que la Sirtuina 1 también está implicada en el envejecimiento de organismos superiores, actualmente las evidencias apuntan a que la Sirtuina 6 juega un papel más relevante. En nuestro laboratorio demostramos recientemente que la Sirtuina 1 se regula estrictamente en células madre embrionarias de ratón y humanas y que juega un papel importante en la diferenciación neuroectodermica. En concreto, mostramos que Sirt1 regula la expresión de genes fundamentales para el establecimiento de este linaje desacetilando la lisina 16 de la histona H4 (H4K16ac) de sus promotores. Para estudiar si la Sirtuina 1 también está implicada en la regulación de las células madre adultas y si el proceso está relacionado con el envejecimiento, establecimos in vitro 20 líneas celulares mesenquimales obtenidas de médulas óseas de individuos de edades comprendidas entre los 2 y los 87 años. La edad del donante no tuvo efectos significativos sobre el crecimiento celular. Sin embargo, nuestros resultados mostraron que las células de donantes jóvenes entraban antes en senescencia que las de donantes de avanzada edad. Además, estas últimas presentaron mayor capacidad de diferenciación adipogénica ue las procedentes de donantes pediátricos. Los niveles de Sirtuina 1 fueron mayores en células procedentes de donantes de avanzada edad y, al igual que en células embrionarias, Sirt1 se reprime considerablemente durante la diferenciación de células de estos individuos. Sorprendentemente, la regulación de Sirtuina 1 fue opuesta durante la diferenciación adipogénica de MSCs de individuos jóvenes. Sirtuina 1 se sobreexpresó durante la diferenciación neural independientemente de la edad de las MSCs Estos resultados sugieren que, al igual que en células madre embrionarias, Sirtuina 1 puede estar implicada en la 4 diferenciación de células madre adultas y que su papel puede ser dependiente de la edad. Para estudiar el papel funcional de la regulación de Sirtuina 1 en la diferenciación de células madre adultas y su relación con envejecimiento estamos utilizando vectores lentivirales para sobreexpresar y reprimir ectópicamente esta desacetilasa de histonas en MSCs de donantes jóvenes y ancianos.